[發(fā)明專利]一種阿齊沙坦I晶型晶體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410652324.3
• 申請(qǐng)日: 2014-11-17
• 公開（公告）號(hào): CN104557899B
• 公開（公告）日: 2018-05-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 韓小軍;錢剛;徐強(qiáng);趙光榮;邢光才;趙華陽(yáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇中邦制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D413/10
• 分類號(hào): C07D413/10
• 代理公司: 南京知識(shí)律師事務(wù)所 32207
• 代理人: 萬(wàn)婧

本發(fā)明公開了阿齊沙坦I晶型晶體的一種新的制備方法。其制備方法包括：阿齊沙坦粗品在甲醇、乙醇或兩者的混合溶劑中溶解，滴加醚類或烷烴類不良溶劑進(jìn)行冷卻析晶，得到阿齊沙坦I晶型的晶體。本發(fā)明操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)品易于分離、易于干燥、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及晶體晶型的控制技術(shù)，更具體而言，涉及阿齊沙坦I晶型晶體的制備方法。

技術(shù)背景

如日本專利申請(qǐng)JP5271228A和美國(guó)專利US5583141A所述，已知下式所示的阿齊沙坦(Azilsartan)是新一代選擇性AT1亞型血管緊張素II受體拮抗劑(ARBS)類抗高血壓藥，具有平穩(wěn)降壓、不會(huì)引起干咳的優(yōu)點(diǎn)，由日本武田制藥開發(fā)，2012年1月首次在日本獲得上市。結(jié)構(gòu)式如下：

阿齊沙坦已知報(bào)道有多種晶型，分為I或A、II或B、C等，其中主要是I晶型用于臨床治療。中國(guó)專利CN102827153A、CN102766139A、CN103113364A公開了一些制備I晶型晶體的方法，其中CN102827153A采用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，CN102766139A中采用了甲醇/水、甲醇/乙酸乙酯、乙腈/水等混合溶劑體系進(jìn)行重結(jié)晶，CN103113364A中采用甲醇、乙醇等良性溶劑溶解再加入水進(jìn)行結(jié)晶。中國(guó)專利CN102827153A、CN102766139A、CN103113364A等描述的阿齊沙坦I晶型晶體的制備方法分別存在烘干溫度高，溶劑倍率高，產(chǎn)品收率不穩(wěn)定，得到的產(chǎn)品顏色差等缺點(diǎn)，

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供阿齊沙坦I晶型晶體的一種新的制備方法。本發(fā)明解決了上述方法中產(chǎn)品收率不穩(wěn)定，溶劑倍率高，產(chǎn)品結(jié)晶度差，顏色類白等缺點(diǎn)。

一種阿齊沙坦I晶型晶體的制備方法，包括如下步驟：阿齊沙坦粗品在甲醇、乙醇或兩者的混合溶劑中溶解，加入醚類或烷烴類不良溶劑進(jìn)行冷卻析晶，得到阿齊沙坦I晶型的晶體。

所述的醚類不良溶劑為甲基叔丁基醚、異丙醚、苯甲醚，所述的烷烴類不良溶劑為環(huán)己烷、正己烷、正庚烷。

冷卻結(jié)晶的溫度在-10～10℃。

所述的溶劑量為阿齊沙坦的質(zhì)量的5～50倍(ml/g)。

所述的溶劑量為阿齊沙坦的質(zhì)量的8～15倍(ml/g)。

所述的不良溶劑的溶劑量為阿齊沙坦的質(zhì)量的為5～50倍(ml/g)。

所述的不良溶劑的溶劑量為阿齊沙坦的質(zhì)量的為10～20倍(ml/g)。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案具體操作為：阿齊沙坦粗品在5～50倍(ml/g)甲醇、乙醇或兩者的混合溶劑中回流溶解，滴加5～50倍(ml/g)醚類或烷烴類不良溶劑，再進(jìn)行冷卻析晶，過(guò)濾，濾餅在40℃真空干燥4-6小時(shí)，得到阿齊沙坦I晶型的晶體。

本發(fā)明提供阿齊沙坦I晶型晶體，其X射線粉末衍射(XRPD)圖譜如圖1所示。該阿齊沙坦晶型A的XRPD圖的在2θ為9.3±0.2、12.8±0.2、18.2±0.2、21.6±0.2、23.8±0.2處有明顯的吸收峰。

晶體常見的重結(jié)晶方法包括降溫結(jié)晶，蒸發(fā)結(jié)晶，溶析結(jié)晶等。目前報(bào)道的阿齊沙坦I晶型晶體的精制方法大都采用常規(guī)的高溫溶解，低溫析晶的方法或溶析結(jié)晶方法(不良溶劑為水)。而阿齊沙坦由于其分子基團(tuán)的特殊性導(dǎo)致其在醇類或其他良性溶劑中的溶解度較小、且溶解度曲線較為平緩，隨著溫度的變化，阿齊沙坦在溶劑中的溶解度變化不大，這就導(dǎo)致了阿齊沙坦在重結(jié)晶時(shí)所使用的溶劑倍率較大，重結(jié)晶的收率偏低。圖5為阿齊沙坦在甲醇中的溶解度曲線。