[發明專利]RXR在篩選Ifnβ，Isg15，Gbp-1，Oas2，Irf7，Isg20，Ifn4激動劑中的用途

在審

• 申請號: 201410650075.4
• 申請日: 2014-11-17
• 公開（公告）號: CN105670997A
• 公開（公告）日: 2016-06-15
• 發明（設計）人: 田曉麗;李衛東
• 申請（專利權）人: 寧波美麗人生醫藥生物科技發展有限公司
• 主分類號: C12N5/09
• 分類號: C12N5/09;C12Q1/02
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，特別是涉及RXR在篩選Ifnβ，Isg15，Gbp-1，Oas2，Irf7，Isg20，Ifn4激動劑中的用途。

背景技術

在病毒感染期間免疫激活導致視黃醇X受體下調，后簡稱（RXR），RXR屬于核受體，在細胞以及整個機體代謝中都是必不可少的。然而，RXR在抵御病毒感染的宿主防御中的作用仍然是未知的。核受體（NRs）代表一個大家族的轉錄因子參與的廣譜生物學時間，例如發育、生殖以及代謝。（Robinson-Rechavi等2003）許多NR的超家族成員已經成為炎癥和免疫反應的關鍵調節因子（Daynes和Jones，2002；Joseph等2003；Ogawa等2005），它們使巨噬細胞和樹突狀細胞感受其脂質環境并塑造其免疫反應。（Nagy等2012）RXR占據在核受體的中心位置，因為他們可以與其他家族成員一起形成異二聚體，因此參與多種生理過程包括細胞分化，免疫反應以及脂質代謝和糖代謝（kefebvre等2010；Roszer等2013）。RXR也能夠形成同二聚體激活其靶基因（A等人2004；Zhang等1992）最近研究進展表明，RXR是巨噬細胞的關鍵調節因子，在免疫和代謝性紊亂中起到關鍵作用。RXR有三種同型異構體，RXR（NR2B1）RXR(NR2B2),RXR(NR2B3)。每個同型異構體存在于特定的幾個亞型中，在發育過程中具有特異的組織分布和表達模式。（Roszer等2013）以往的研究表明，在骨髓細胞中最豐富的受體，或者說至少是功能最重要的受體是RXR（Mangelsdorf等1992）。維生素A衍生物9順維甲酸（9cRA）是第一個發現的RXR的天然配體（Perez等2012）內源性脂肪酸如二十二碳六烯酸（DHA）、油酸和植烷酸也是RXR的配體（Dawson和Xia,2012），許多RXR特異性合成配體例如LG100268（LG268），AGN194204和貝沙羅汀也被稱為視黃醇，被用于研究和臨床應用（Perez等2012）。

巨噬細胞在固有免疫中起到關鍵作用，不僅僅在宿主防御病原體，細胞碎片清除，組織損傷后重塑，組織脂質代謝的整合器作用，但也可以產生一些列分泌產物，這些分泌產物可以影響其他免疫細胞的活性以及其遷移（Glass和Olefsky2012；Nagy等2012）。在組織中巨噬細胞的長期活化狀態以及其病原體的保留可以創造一種炎癥微環境，這反過來又有助于動脈粥樣硬化、胰島素抵抗和神經退行性疾病。（Glass和Olefsky2012；Roszer等2013）.因此，在巨噬細胞的免疫和代謝過程的精密調節是非常重要的。在巨噬細胞中，諸如Toll樣受體的模式識別受體活化可以激發快速的炎癥或通過產生前炎性因子Ι型干擾素來激發抗病毒反應。（Newton和Dixit2012;Takeuchi和Akira,2010）多個核受體家族成員已被證實可以抑制TLR誘導的體內和體外的炎癥反應，其中包括維生素D受體VDRs，過氧化物酶增值激活受體PPARs，肝臟X受體LXRs和糖皮質激素受體（Castrillo和Tontonoz2004;Nagpal等2001；Nagy等2012;Ogawa等2005），同時，由病原體激活的TLRs也可以調節巨噬細胞核受體靶基因。例如TLR3/4配體可以強烈抑制包括ABCA1和ABCG1的LXR靶基因從而阻斷來著巨噬細胞膽固醇外流。（Castrillo等2003）.越來越多的證據表明，核受體與過氧化物酶增值激活受體之間的相互作用可以調節炎癥反應和細胞代謝（Castrillo等2003；Nagy等2012；Roszer等2013）。然而，核受體與宿主抗病毒反應之間的相互作用還需要進一步的研究。