[發明專利]一種非馬沙坦中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201410648222.4
• 申請日: 2014-11-14
• 公開（公告）號: CN104478811A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發明（設計）人: 胡宇超;俞迪虎;劉正文
• 申請（專利權）人: 浙江浙邦制藥有限公司
• 主分類號: C07D239/36
• 分類號: C07D239/36
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 黃燕

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體是涉及一種制備非馬沙坦中間體2-(2-正丁基-4-羥基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法。

背景技術

非馬沙坦是一種新穎的選擇性AT1受體阻滯劑，在多種高血壓類型中表現出快速和有效的抗高血壓效果，非常安全且有較好的耐受性，優于其他同類型藥物。化學名稱為2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2'-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮，結構式為：

韓國專利文獻KP256359描述了制備非馬沙坦的方法，中間體式1在堿的存在下與4-[2-(N-三苯基甲基四唑)-5-基苯基]芐基溴反應，利用勞森試劑使所得的產物硫代酰胺化，并在酸性條件下脫除保護基團以制備得到非馬沙坦。

如上所示，中間體式1是制備非馬沙坦的必須中間體，要得到質量穩定可靠的非馬沙坦，有必要對非馬沙坦中間體2-(2-正丁基-4-羥基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的合成方法進行深入的研究。

韓國第10-521980號專利文獻描述了一種非馬沙坦中間體的制備方法，反應路線如下：

如方案所示，當利用N-羥基苯并三唑(HOBT)、N-甲基嗎啉和二環己基碳二亞胺(DCC)將式b的末端官能團及羧基轉化為亞胺基團時，存在有產生副產物脲的缺點，脲由于其高水分吸收性特性而不易通過通常的離心過濾。

針對產生副產物脲的缺陷，專利文獻WO?2011/090323A2提出了2種新的非馬沙坦中間體的制備方法，其中方法1采用式4的化合物與戊烷脒或其鹽在堿的存在下反應，合成路線如下：

其中R¹表示C₁-C₆線性或支化的烷基或C₃-C₆環烷基。

方法2采用式2的化合物與式5的化合物在堿的存在下反應，所得產物再與二甲胺反應，合成路線如下：

其中R表示C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、苯基或芐基，并且Y表示Cl、Br或I。

如上2種制備非馬沙坦中間體的方法，雖然能夠抑制副產物脲的形成，但有一個共同的缺陷，就是反應后處理很復雜，都需要采取濃縮、萃取、結晶等工藝，溶劑使用量大，能耗高，不適合工業化生產。

發明內容

本發明的目的是提供一種制備非馬沙坦中間體2-(2-正丁基-4-羥基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法，所述方法不但能夠抑制副產物脲的生成，還能簡化后處理操作工藝，降低成本，特別適合工業化生產。

為實現該目的，本發明提供一種制備非馬沙坦中間體2-(2-正丁基-4-羥基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法，所述方法包括以下步驟：

a)使式2的化合物2-(2-正丁基-4-羥基-6-甲基-嘧啶-5-基)-乙酸與式3的化合物羰基二咪唑在堿的存在下反應，以及

b)使步驟a)的產物與二甲胺反應，得到式1所示的化合物：2-(2-正丁基-4-羥基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺；

其中式1所示的化合物結構如下：

式2所示的化合物結構如下：

式3所示的化合物結構如下：

在本發明的制備方法中，式2所示的化合物可以商購或者通過已知方法制備，例如韓國第10-0521980號專利文獻所述的方法。

在本發明的制備方法中，式3所示的化合物羰基二咪唑作為羧基活化劑使用，羧基經羰基二咪唑活化后，可以很容易的和二甲胺發生縮合反應，該化合物可以商購。

在本發明的制備方法中，步驟a)中式2所示的化合物與式3所示的化合物的摩爾比在1:1～2的范圍中，優選為1:1.1。在保證式2所示化合物反應完全的基礎上降低了式3所示化合物的使用量，降低了制備成本，同時降低了后處理難度。

在本發明的制備方法中，步驟a)中式2所示的化合物與堿的摩爾比在1:1～3的范圍中，優選為1:2。堿加入的摩爾量過量，保證步驟a)的反應完全。