[發(fā)明專利]神經(jīng)變性和神經(jīng)炎癥的治療

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410648177.2
• 申請日: 2010-04-29
• 公開（公告）號: CN104523673A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發(fā)明（設計）人: 馬特維·盧卡舍夫
• 申請（專利權）人: 比奧根艾迪克MA公司
• 主分類號: A61K31/225
• 分類號: A61K31/225;A61P25/00;G01N33/00
• 代理公司: 上海勝康律師事務所 31263
• 代理人: 李獻忠

本申請是申請日為2010年4月29日、中國專利申請?zhí)枮?01080021505.6(國際申請?zhí)枮镻CT/US2010/001282)、發(fā)明名稱為“神經(jīng)變性和神經(jīng)炎癥的治療”的發(fā)明專利申請的分案申請。

相關申請案交叉參考

本申請案要求2009年4月29日提交的美國臨時專利申請案第61/173,797號和2009年5月4日提交的美國臨時專利申請案第61/175,270號的優(yōu)先權。據(jù)此這兩個申請案的全部公開內(nèi)容以引用的方式并入本文中。

技術領域

本發(fā)明提供治療患有以神經(jīng)變性和神經(jīng)炎癥中的至少一者為特征的病狀的受試者的方法，所述方法通過對受試者施用治療有效量的至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明還提供減輕患有以星形膠質(zhì)化增強為特征的病狀的受試者的星形膠質(zhì)化的方法，所述方法包括對受試者施用治療有效量的至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明還提供向有需要的受試者提供神經(jīng)保護的方法，所述方法包括對受試者施用治療有效量的至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明還提供鑒別化合物為治療以神經(jīng)變性和神經(jīng)炎癥中的至少一者為特征的病狀的候選藥劑的篩選方法。

背景技術

星形膠質(zhì)細胞是腦的主要細胞組分。這些膠質(zhì)細胞占總腦質(zhì)量的約90％，且在成人腦中數(shù)量上超過神經(jīng)元5至10倍。在20世紀80年代初，表征了兩種類型的星形膠質(zhì)細胞：纖維性和原生質(zhì)性。纖維性星形膠質(zhì)細胞(1型)具有星樣形狀，通常可見于白質(zhì)中，且具有在有髓鞘纖維、血液毛細管之間延伸的長突，并在血腦屏障(BBB)周圍形成血管腳板(end-feet)結構。相比而言，原生質(zhì)性星形膠質(zhì)細胞(2型)是有分枝的，具有包封神經(jīng)元突并存在于灰質(zhì)中的短突。

已推斷膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的活化為促成神經(jīng)變性和神經(jīng)炎癥疾病(包含多發(fā)性硬化(MS))的病理學的機理。在疾病早期，星形膠質(zhì)細胞可分泌募集炎癥細胞的細胞因子和趨化因子。隨著疾病進展，星形膠質(zhì)化被認為可促成膠質(zhì)瘢痕、軸突損壞和脫髓鞘。小膠質(zhì)細胞已顯示在EAE發(fā)病機理的發(fā)展和進展中具有關鍵作用。由小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的促發(fā)炎細胞因子加重疾病，且趨化因子將白細胞募集到炎癥部位。富馬酸二甲酯(DMF)是目前處于復發(fā)緩解型MS(RRMS)臨床試驗III期的實驗性治療性BG00012的活性組分。在RRMS?IIb期研究中，BG00012顯著減少釓增強型腦病變。在臨床前研究中，DMF已顯示抑制鼠類CNS炎癥和大鼠EAE。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)DMF可抑制與EAE相關的星形膠質(zhì)化和小膠質(zhì)細胞活化。

小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞在神經(jīng)炎癥發(fā)病機理中的作用的某些非限制性方面顯示于圖2中。證明星形膠質(zhì)化在神經(jīng)變性和神經(jīng)炎癥中的作用的證據(jù)是來自多發(fā)性硬化(MS)研究，多發(fā)性硬化是以神經(jīng)變性和神經(jīng)炎癥為特征的疾病的一個實例。在這一模型中，星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的活化在嚙齒動物MS模型中在疾病癥狀發(fā)作和軸突損傷之前發(fā)生。另外，選擇性切除小膠質(zhì)細胞降低EAE疾病嚴重度和炎癥。MS患者的臨床證據(jù)更提供證明星形膠質(zhì)細胞的作用的證據(jù)，這是因為星形膠質(zhì)化在疾病爆發(fā)期間增加。另外，已報導活化的星形膠質(zhì)細胞為繼發(fā)性進行性MS中的突出細胞類型，且推斷小膠質(zhì)細胞的重新活化為MS疾病爆發(fā)的驅動因素。

多發(fā)性硬化(MS)是具有針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)抗原的自身免疫活性的自身免疫疾病。所述疾病的特征在于CNS的一部分出現(xiàn)炎癥，導致神經(jīng)元軸突周圍的髓鞘損失(脫髓鞘)、軸突損失和神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞和膠質(zhì)細胞的最終死亡。關于MS和當前療法的綜述，參見例如McAlpine's?Multiple?Sclerosis,Alastair?Compston等人,第四版,Churchill?Livingstone?Elsevier,2006。

據(jù)估計全球有2,500,000人患有MS。它是年輕成人中最常見的CNS疾病之一。MS是慢性進行性致殘疾病，通常在青春期之后的某一時間侵襲它的受害者，診斷一般在20歲與40歲之間作出，但發(fā)作可以更早發(fā)生。所述疾病不直接遺傳，但遺傳易感性在它的發(fā)展中起一定作用。MS是一種伴有異質(zhì)臨床病理學和免疫學表型的復雜疾病。