[發(fā)明專利]用于診斷和預后腎損傷和腎衰竭的方法和組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410646046.0
• 申請日: 2009-11-10
• 公開（公告）號: CN104330574A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發(fā)明（設計）人: J·安德貝里;J·格雷;P·麥克弗森;K·中村
• 申請（專利權）人: 阿斯圖特醫(yī)藥公司
• 主分類號: G01N33/68
• 分類號: G01N33/68
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務所 11313
• 代理人: 孟銳

本申請是PCT申請?zhí)枮镻CT/US2009/063906，申請人為“阿斯圖特醫(yī)藥公司”，發(fā)明名稱為“用于診斷和預后腎損傷和腎衰竭的方法和組合物”的PCT申請進入中國國家階段后申請?zhí)枮?00980153116.6的中國國家階段申請的分案申請。

本發(fā)明要求2008年11月22日提交的美國臨時專利申請61/117,168、2008年11月15日提交的美國臨時專利申請61/115,049、2008年11月10日提交的美國臨時專利申請61/113,074、2008年11月22日提交的美國臨時專利申請61/117,160、2008年11月22日提交的美國臨時專利申請61/117,158、2008年11月22日提交的美國臨時專利申請61/117,162、2008年11月22日提交的美國臨時專利申請61/117,163、2008年11月22日提交的美國臨時專利申請61/117,180、2008年11月22日提交的美國臨時專利申請61/117,178、2008年11月22日提交的美國臨時專利申請61/117,151、和2008年11月22日提交的美國臨時專利申請61/117,161的優(yōu)先權，上述美國專利申請中的每一個的全部內容包括所有表格、附圖和權利要求在此通過引用并入本文。

背景技術

下文所討論的本發(fā)明的背景技術僅僅為了幫助讀者理解本發(fā)明，并不認為這是對本發(fā)明的現(xiàn)有技術的描述或這構成本發(fā)明的現(xiàn)有技術。

腎臟負責從人體排出水和溶解物。腎臟的功能包括維持酸堿平衡、調節(jié)電解質濃度、控制血液體積以及調節(jié)血壓。這樣，由于損傷和/或疾病而引起的腎功能損失導致大量的發(fā)病率和致死率。腎損傷的詳細討論在Harrison’s?Principles?of?Internal?Medicine,17^th?Ed.,McGraw?Hill,New?York,第1741-1830頁中提供，其全部內容通過引用并入本文。腎疾病和/或腎損傷可以是急性的或慢性的。急性和慢性腎疾病在下文中描述(Current?Medical?Diagnosis&Treatment?2008,47^th?Ed,McGraw?Hill,New?York,第785-815頁，其通過引用并入本文)：“急性腎衰竭是腎功能惡化持續(xù)幾個小時至幾天，導致血液中的含氮廢物(例如尿素氮)和肌酸酐滯留。這些滯留的物質被稱為氮血。慢性腎衰竭(慢性腎疾病)由持續(xù)幾個月至幾年的不正常的腎功能損失而引起”。

急性腎衰竭(ARF，也稱為急性腎損傷，或AKI)是腎小球過濾突然(典型地在約48小時至1周內檢測)降低。這種過濾能力的損失導致由腎正常排泄的含氮(尿素和肌酸酐)廢物和非含氮廢物產品滯留，尿輸出減少或它們兩者。報道了ARF并發(fā)了約5％的入院率，4-15％的心肺旁路手術以及高達30％的重癥監(jiān)護入院率。ARF可被以因果關系來分為腎前、腎內或腎后。腎內疾病可被進一步分為腎小球異常、管狀異常、間隙異常和血管異常。ARF的主要病因在下表中描述，其從Merck?Manual,17^th?ed.,第222章中得到并通過引用全部并入本文。

在缺血性ARF的情況下，疾病的病因可以分為四個階段。持續(xù)幾個小時至幾天的起始階段過程中，腎臟灌注降低演變?yōu)閾p傷。腎小球超濾降低，由于腎小管中的殘片過濾流體減少，并且發(fā)生了通過損傷的上皮的濾液回滲。腎損傷可在這個階段通過腎臟的再灌注來介導。起始階段隨后是以連續(xù)的缺血性損傷和炎癥為特征的延伸階段，并且起始階段可涉及內皮損傷和血管充血。在持續(xù)1周至2周的維持階段過程中，發(fā)生腎細胞損傷，并且腎小球過濾和尿輸出量達到最小。隨后可以是恢復階段，其中腎上皮細胞被修復并且GFR逐漸恢復。雖然這樣，但是患有ARF的受試者的存活率只有約60％。

由放射性造影劑(也稱為對比劑)引起的急性腎損傷和其他諸如環(huán)孢霉素、包括氨基糖苷在內的抗生素和諸如順鉑之類的抗癌藥物之類的腎毒素引起的急性腎損傷顯示出持續(xù)幾天至約一周的時間。由造影劑引起的腎病(CIN，由放射性造影劑引起的AKI)被認為是由腎內血管收縮引起的并且由于產生直接對腎小管上皮細胞有毒的反應性氧類物質而引起。CIN典型地表現(xiàn)為急性(24-48小時內發(fā)作)但是在血液尿素氮和血清肌酸酐中可逆的(峰值為3至5天，一周內分解)上升。