[發(fā)明專利]一種琥珀酸索利那新雜質(zhì)的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410644288.6
• 申請日: 2014-11-14
• 公開（公告）號: CN105348278A
• 公開（公告）日: 2016-02-24
• 發(fā)明（設計）人: 楊漢躍;鄭家通;陳學民;陳琛;孟慶禮;李瑞敏
• 申請（專利權）人: 天津市醫(yī)藥集團技術發(fā)展有限公司;江蘇德源藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02
• 代理公司: 連云港潤知專利代理事務所 32255
• 代理人: 劉喜蓮

技術領域

本發(fā)明屬于藥物化學技術領域，涉及一種琥珀酸索利那新雜質(zhì)[式（Ⅰ）]的制備方法。

背景技術

琥珀酸索利那新[式（Ⅱ）]，英文名：Solifenacinsuccinate，商品名：Vesicare，是日本安斯泰來制藥有限公司（原山之內(nèi)制藥有限公司）研發(fā)的新一代高選擇性M受體阻斷劑，是一種用于治療膀胱過度活動癥（OAB）患者伴有的尿失禁和/或尿頻、尿急癥狀的藥物。該藥于2004年8月首先在歐洲上市，目前已在世界50多個國家上市，中國于2009年批準上市。

本發(fā)明化合物[2-(2-苯甲酰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯[式（Ⅰ）]是日本安斯泰來公司報道的琥珀酸索利那新的一種開環(huán)代謝產(chǎn)物，安斯泰來公司在日本藥局資料中將其命名為YM-217880，并在琥珀酸索利那新片劑質(zhì)量標準中，將此化合物作為雜質(zhì)，控制限度在0.5%以內(nèi)。我公司在琥珀酸索利那新項目中研究發(fā)現(xiàn)，該化合物的含量在琥珀酸索利那新片放置過程中隨時間延長而增大，成為琥珀酸索利那新主要研究的降解雜質(zhì)之一，為了滿足琥珀酸索利那新的質(zhì)量研究需求，保證臨床用藥的安全性，需要制備純度較高的本發(fā)明化合物作為琥珀酸索利那新質(zhì)量研究中的雜質(zhì)對照品使用。通過對大量的相關文獻檢索和調(diào)研，本發(fā)明化合物的制備方法尚無文獻報道。

發(fā)明內(nèi)容

根據(jù)結(jié)構特性和理論分析，本發(fā)明化合物可能的制備途徑有兩種，一是可以通過定向合成的方法，二是通過對琥珀酸索利那新氧化破壞的方法來制備本發(fā)明化合物。

本發(fā)明通過大量實驗研究，最終以琥珀酸索利那新為原料，經(jīng)氧化破壞再分離提純的方法制備了[2-(2-苯甲酰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯，相比較定向合成方法，本發(fā)明的方法能夠快速直接的得到本發(fā)明化合物。

本發(fā)明制備[2-(2-苯甲酰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯的方法操作簡便，產(chǎn)品純度高，為制定琥珀酸索利那新的質(zhì)量標準研究提供了優(yōu)質(zhì)的對照品。

本發(fā)明的目的是提供一種制備琥珀酸索利那新雜質(zhì)[2-(2-苯甲酰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯的制備方法。

本發(fā)明的目的可以通過以下措施得到：

一種琥珀酸索利那新雜質(zhì)[2-(2-苯甲酰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯的制備方法，其特征在于按如下步驟進行：

（a）將琥珀酸索利那新加入于第一種溶劑中；

（b）加入一種氧化劑，室溫條件下進行氧化開環(huán)反應；

（c）過濾，濾液加入一種無機堿，堿化游離，再加入第二種有機溶劑提取，干燥；

（d）減壓蒸除有機溶劑，得油狀混合物；

（e）柱層析分離，TLC監(jiān)測收集合并濃縮后得到本發(fā)明化合物。

其中步驟（a）所述的第一種溶劑指的是丙酮和水的混合溶劑；丙酮與水的體積比為1：1～20。丙酮與水的體積比優(yōu)選為1:10。

其中步驟（b）中所述的氧化劑為高錳酸鉀；琥珀酸索利那新與高錳酸鉀的摩爾比為1：1～5。琥珀酸索利那新與高錳酸鉀的摩爾比優(yōu)選為1：3.5。

其中步驟（c）中所述的無機堿指的是氫氧化鈉或碳酸鉀；所述的第二種有機溶劑指的是二氯甲烷或乙酸乙酯。

其中步驟（e）中所述的柱層析中所用的洗脫液體積比為二氯甲烷：甲醇=15:1的混合液。TLC監(jiān)測的展開劑體積比為二氯甲烷：甲醇=10：1。

本發(fā)明重點解決的是提供了一種高純度的琥珀酸索利那新雜質(zhì)[2-(2-苯甲酰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯的制備方法。

本發(fā)明公開的制備琥珀酸索利那新雜質(zhì)[2-(2-苯甲酰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯制備方法所具有的積極效果在于：

（1）本發(fā)明具有新穎性，填補了目前沒有琥珀酸索利那新該雜質(zhì)制備方法的空白，為今后在仿制琥珀酸索利那新藥物研發(fā)及生產(chǎn)中提供便利和可行的條件。

（2）本發(fā)明具有創(chuàng)造性，通過研究該雜質(zhì)的結(jié)構特性和理論分析，經(jīng)過大量實驗研究，最終使用氧化破壞的方法得到本發(fā)明化合物，并確證了結(jié)構。

（3）本發(fā)明具有實用性，以琥珀酸索利那新為起始原料通過氧化反應，分離提純得到本發(fā)明化合物，反應操作簡單，所得產(chǎn)品純度高，符合用作對照品研究的要求。

具體實施方式