[發明專利]一種含有鉑類抗腫瘤藥物的熱致凝膠緩釋注射劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201410642811.1
• 申請日: 2014-11-14
• 公開（公告）號: CN104353083A
• 公開（公告）日: 2015-02-18
• 發明（設計）人: 丁建東;俞麟;沈文佳
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K9/06;A61K31/282;A61K31/34;A61P35/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 陸飛;盛志范

1.?一種含有鉑類抗腫瘤藥物的熱致凝膠緩釋注射劑，其特征在于：以Pt（IV）類抗腫瘤藥物與兩親性嵌段共聚物化學鍵合得到的含Pt（IV）的兩親性嵌段共聚物為凝膠載體材料，以水為主體的分散介質為溶媒，兩者一起共同構成；所述含Pt（IV）的兩親性嵌段共聚物的水體系具備熱致凝膠化的性質，當溫度低于溶膠-凝膠轉變溫度時，體系處于溶液狀態，在溫度高于溶膠-凝膠轉變溫度時，體系能夠自發的形成物理水凝膠；其中：

所述凝膠制劑的溶膠－凝膠轉變溫度介于4-37?°C之間；

所述的兩親性嵌段共聚物是以聚乙二醇為親水嵌段、可降解的聚酯為疏水嵌段共同構成。

2.?根據權利要求1所述的的熱致凝膠緩釋注射劑，其特征在于，所述兩親性嵌段共聚物中：

（1）親水性的聚乙二醇的平均分子量為400至5000，含量為10-90?wt%，記為A聚合物嵌段；

（2）疏水性的聚酯含量為90-10?wt%，記為B聚合物嵌段；

（3）所述聚酯嵌段選自選自聚D,L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己內酯、聚ε-烷基取代己內酯、聚δ-戊內酯、聚1,4,8–三氧雜螺[4.6]–9–十一烷酮、聚對二氧六環酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一種，或者上述各類聚酯的任何形式的共聚物；

（4）所述嵌段共聚物選自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，以及A(BA)_n或B(AB)_n嵌段構型的多嵌段共聚物，其中n為2至10的整數；

（5）所述嵌段聚合物部分或全部末端可接有功能端基，端基是親水的羥基、氨基、羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一種；或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳雜環基、酰胺酯基、鹵素原子、三氯甲基、酯基、巰基中的任何一種。

3.?根據權利要求1所述的熱致凝膠緩釋注射劑，其特征在于，所述Pt（IV）類藥物為軸向雙羥基配位的四價鉑配合物，記作Pt(IV)-(OH)₂，為下述結構的化合物中一種：

。

4.根據權利要求3所述的熱致凝膠緩釋注射劑，其特征在于，所述的四價鉑配合物Pt(IV)-(OH)₂能夠與酸酐反應，得到單羧基或雙羧基修飾的羧基化的四價鉑配合物，記作Pt(IV)-(COOH)_n，n=1或2；其中所述酸酐為丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、鄰苯二甲酸酐、斑蝥素或去甲基斑蝥素中的一種。

5.?根據權利要求4所述的熱致凝膠緩釋注射劑，其特征在于，所述的含Pt（IV）的兩親性嵌段共聚物由羧基化的四價鉑配合物Pt(IV)-(COOH)_n的羧基與兩親性嵌段共聚物的端基或側基通過共價鍵相連。

6.?根據權利要求1或5所述的熱致凝膠緩釋注射劑，其特征在于，將Pt（IV）類藥物記作X，兩親性嵌段共聚物記作P，得到的含Pt（IV）的兩親性嵌段共聚物具備以下結構：

（1）以Pt（IV）配合物分子為偶聯劑，兩端為嵌段共聚物，即P-X-P型；

（2）嵌段共聚物兩端各接一個Pt（IV）配合物，即X-P-X型；

（3）嵌段共聚物一端接一個Pt（IV）配合物，即P-X型；

（4）多個嵌段共聚物通過Pt（IV）配合物進行擴鏈，即P-(X-P)_n或X-(P-X)_n型；

（5）嵌段共聚物上接枝Pt（IV）配合物，即P-g-X型。

7.?根據權利要求1所述的熱致凝膠緩釋注射劑，其特征在于，所述的溶媒為純水、注射用水、生理鹽水、緩沖溶液、動植物或人體的體液、組織培養液、細胞培養液，或者為其它水溶液和不以有機溶劑為主體的介質。

8.?根據權利要求1所述的熱致凝膠緩釋注射劑，其特征在于，所述的嵌段共聚物在凝膠緩釋制劑中的重量百分含量為3-45%；

所述凝膠制劑的pH介于2.5-8.0之間。