[發明專利]CFTR抑制劑CFTRinh-172在制備防治白血病細胞介導的疾病的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201410638399.6
• 申請日: 2014-11-13
• 公開（公告）號: CN104398509A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發明（設計）人: 孫華欽;許文明;陳小章
• 申請（專利權）人: 四川大學華西第二醫院
• 主分類號: A61K31/426
• 分類號: A61K31/426;A61P35/02
• 代理公司: 成都天嘉專利事務所(普通合伙) 51211
• 代理人: 鄒翠

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及CFTR抑制劑CFTRinh-172在制備防治白血病細胞介導的疾病的藥物中的應用。

背景技術

囊性纖維化跨膜傳導調節因子(CFTR)的編碼基因是造成囊性纖維化（CF）的主要因素，1989年首次被發現。CFTR的位點在第七對常染色體的長臂上（7q31），編碼產物是由1480個氨基酸組成的一種cAMP調節的氯離子通道，是ABC(ATP-blndingeasoette)蛋白家族的一個成員。含有二個疏水的結構域，這二個結構均具有復雜的轉膜部分，二個ATP結合結構域和一個細胞內結構域。CFTR基因是囊性纖維化穿膜傳導調節因子，它能調節和促進上皮細胞膜電解質離子的轉運。

囊性纖維化是由CFTR基因突變所致的常染色體隱性遺傳病，主要病變為外分泌腺的功能紊亂，可使呼吸系統、肝膽、男性生殖系統、汗腺和胰腺受到損傷。慢性肺部癥狀加上腸吸收不良多可提示CF診斷。在胰腺，CFTR分布于導管系統的腔面細胞膜上，為cAMP調控的氯離子通道，使氯離子由胰腺導管細胞進入腺泡腔或導管腔，表達在人體許多上皮組織中。迄今為止，已發現CFTR有1?000種以上的突變和200多種多態性位點。這些突變和多態性可引起許多典型和不典型的囊性纖維化的不同表型。目前，對CFTR相關疾病譜的了解和認識主要在于肺部疾病和胰腺相關疾病。

在生理條件下，血細胞的增殖、分化、凋亡處于動態平衡，白血病是造血系統惡性腫瘤，其特征是造血細胞分化成熟受阻，未分化細胞大量增殖。近年來，許多研究證實白血病細胞可自發產生一些細胞因子，通過自泌環節作用于細胞本身的增殖。

現有技術中普遍使用的治療白血病或者抑制白血病細胞增值的化療藥物，都存在非特異性的缺點，沒有特異針對的靶點基因蛋白，例如柔紅霉素等，常伴有毒副作用。因此，開發出具有特異性的靶點藥物已非常迫切。

現有技術中還未見有將CFTR基因與白血病細胞增值相關的報道。

發明內容

本發明提供了一種CFTR抑制劑CFTRinh-172在制備防治白血病細胞介導的疾病的藥物中的應用。

其結構式如下：

CFTRinh-172結構式

CFTRinh-172是電勢差不依賴性的選擇性CFTR抑制劑，K_i為300?nM，對于MDR1，ATP敏感性鉀離子通道或者一系列的轉運蛋白沒有效果。CFTRinh-172通過抑制CFTR在核細胞中的高表達來有效抑制白血病細胞的增殖，為治療白血病細胞介導的疾病提供了新途徑。

?本發明使用模式生物斑馬魚研究CFTR對造血的調控作用。發現早期發育的胚胎中CFTR的表達被抑制后造血前體細胞的標記基因的表達明顯減弱；信號通路研究表明CFTR位于Wnt3（wingless-type?MMTV?integration?site?family,?member?3A，無翅信號配體因子3，）的下游且正相關調控Wnt（Wingless，無翅）信號關鍵基因Dvl（Dishevelled，散亂蛋白）的表達；進一步的分子研究表明CFTR結合Dvl蛋白并保護Dvl蛋白免受溶酶體的降解，從而維持了wnt信號的轉導。

由于wnt信號的異常表達與白血病的發病緊密相關。所以本發明根據在斑馬魚模型中的分子機理發現，檢測了CFTR在白血病中作用。結果顯示CFTR的異常表達于白血病的發病密切相關，在白血病細胞中CFTR存在較高水平的表達。對白血病細胞使用干擾RNA技術或者CFTR抑制劑處理，細胞皆出現增殖顯著減弱并伴隨細胞凋亡的現象。

根據SONAWANE?et?al?(journal?of?pharmaceutical?sciences,?vol.94,?No.1)報道在小鼠中使用高劑量的CFTRinh-172沒有發現毒性反應；Thiagarajah（Clinical?pharmacology?&?Therapeutics，vol.92,?No.3）報道CFTRinh-172因為腎臟最低程度新陳代謝的分泌而產生了很低的毒性。綜合現在已有報道，考慮到CFTRinh-172是針對CFTR基因特異的小分子抑制劑，該藥物幾乎不會引起動物的毒性反應，具有很高的靶向性。