[發明專利]一種羥基地美硝唑的制備方法

在審

• 申請號: 201410638359.1
• 申請日: 2014-11-06
• 公開（公告）號: CN104402826A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發明（設計）人: 張秀英;李強;溫芳;儲以文;陸連壽;周亮;徐肖君;任鳳英;王在時;李薔薇;李翠;趙文杰;蔣卉
• 申請（專利權）人: 中國獸醫藥品監察所
• 主分類號: C07D233/94
• 分類號: C07D233/94
• 代理公司: 北京君智知識產權代理事務所 11305
• 代理人: 鄭明

技術領域

本發明涉及一種羥基地美硝唑的制備方法，屬于獸藥合成領域。

背景技術

地美硝唑為獸用抗原蟲藥，用于豬密螺旋體痢疾和禽組織滴蟲病，為了保證食品安全，農業部要求對動物性食品地美硝唑及其代謝物羥基地美硝唑(又名羥甲基甲硝咪唑)進行殘留量監控，為了滿足殘留檢測需要，我們制備了高純度羥基地美硝唑原料，以制備殘留檢測用對照品。羥基地美硝唑的化學結構名稱為1-甲基-2-羥甲基-5-硝基咪唑，既為合成地美硝唑的重要中間體，也是地美硝唑的殘留代謝產物。分子式為C₅H₇N₃O₃，分子量為157.13，化學結構式如圖1。

工業上現有合成羥基地美硝唑主要方法為1-甲基-5-硝基咪唑、多聚甲醛和氯苯在高壓釜中于135℃反應9個小時，在攪拌下加入適量濃氨水，過濾，干燥，得到結晶。此法用氯苯作溶劑，成本較高，且該品易燃，具刺激性，對中樞神經系統有抑制和麻醉作用；對皮膚和粘膜有刺激性，對環境有嚴重危害，對水體、土壤和大氣可造成污染。

本發明主要優勢是使用水代替氯苯作為反應溶劑，并且在進一步處理過程中不使用氨水調節pH值，最大程度的減少了對環境的污染，降低了對操作人員的身體傷害，并且因不使用氯苯、氨水等化學試劑，反應后的多聚甲醛又可以回收反復使用，極大的降低了生產成本。

發明內容

本發明的目的在于提供一種成本低，污染性小的羥基地美硝唑的制備方法。其中在以1-甲基-5-硝基咪唑為原料進行2位的羥甲基化過程中，使用水代替原有工藝中的氯苯作為反應溶劑，同時控制反應溫度在130～140℃，壓力為0.2MP～0.3MP。在進一步處理過程中不需要使用氨水調節pH值，而是采用濃縮結晶的方法結晶出羥基地美硝唑，最大程度的減少了對環境的污染，降低了對操作人員的身體傷害。同時因不使用氯苯、氨水等化學試劑，反應后的多聚甲醛又可以回收反復使用，極大的降低了生產成本。

本發明的技術方案

1.一種新的羥基地美硝唑的制備方法，其特征在于包含以下步驟：

(1)在高壓反應釜中，將1-甲基-5-硝基咪唑加入甲醛或多聚甲醛水溶液中，攪拌混合后，密閉加熱至溫度130℃～140℃，，壓力為0.2MP～0.3MP，反應5～15小時，停止反應；

(2)反應溶液過濾后，減壓濃縮得到塊狀、黃色羥基地美硝唑。

具體實施方式

1.產品制備

在高壓反應釜中，按(W/V)1:20加入1-甲基-5-硝基咪唑和甲醛水溶液，密閉，加熱至溫度130℃～140℃，壓力0.2Mpa～0.3MP，反應時間5～15小時。反應完畢后，減壓濃縮得到白色多聚甲醛固體，加入乙醇打漿，過濾，濃縮至小體積。冷卻析出結晶，得到羥基地美硝唑。

2.產品結構的確認

(1)紅外分光光度法采用溴化鉀壓片法(《中華人民共和國獸藥典》一部附錄28頁)進行，測定結果見圖3。

(2)紫外－可見光分光光度法

取本品適量，鹽酸溶液(9→1000)溶解并稀釋制成每1ml中約含13μg的溶液，照紫外-可見分光光度法(《中華人民共和國獸藥典》一部附錄26頁)測定，本品在274nm處有最大吸收，測定結果見圖4。

(3)質譜分析

檢測儀器：質譜分析儀Agilent?QQQ?6410B(美國安捷倫公司)

檢測條件：電噴霧離子化源ESI(+)模式，Capillary:4000V，Nebulizer:15psi，GasTemp:350℃；Gas?Flow:10L/min，碰撞氣壓力：0.2Mpa。

電離方式：正離子檢測；掃描方式：全掃描Scan，Pragmentor?Voltage:100v。

檢測結果見圖5質譜解析：測得樣品的陽離子峰分子量為158.1，與C₅H₇N₃O₃的理論分子量157.1基本一致。

(4)元素分析

檢測儀器：C、H、N元素的測定使用意大利Carlo?Erba?1106型元素分析儀(意大利Carlo-Erba公司)。

檢測結果見表1：

表1元素分析的檢測結果

由測試數據可知，樣品中N、C、H各元素百分含量實測值與元素分析理論值(C₅H₇N₃O₃)相符。

(5)核磁共振