[發明專利]艾立替尼的制備方法

有效

• 申請號: 201410635005.1
• 申請日: 2014-11-12
• 公開（公告）號: CN104402862A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

1.一種艾立替尼(I)的制備方法，

其制備步驟包括：6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯或6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯與4-乙基-3-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-α，α-二甲基苯甲醇在催化劑作用下發生縮合反應分別制得6-氰基-2-[2-[4-乙基-3-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)苯基]丙烷-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲酯或6-氰基-2-[2-[4-乙基-3-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)苯基]丙烷-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；6-氰基-2-[2-[4-乙基-3-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)苯基]丙烷-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲酯或6-氰基-2-[2-[4-乙基-3-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)苯基]丙烷-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸乙酯經水解反應均制得6-氰基-2-[2-[4-乙基-3-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)苯基]丙烷-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸；6-氰基-2-[2-[4-乙基-3-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)苯基]丙烷-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸在堿促進劑作用下發生環合反應制得艾立替尼(I)。

2.如權利要求1所述艾立替尼(I)的制備方法，所述原料6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯或6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的制備步驟包括：6-氰基-1H-吲哚先與三氯乙酰氯發生酰化反應，繼而分別與甲醇或乙醇發生酯化反應制得6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯或6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯。

3.如權利要求1所述艾立替尼(I)的制備方法，所述原料4-乙基-3-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-α，α-二甲基苯甲醇的制備步驟包括：4-乙酰基-2-溴-乙苯與4-(嗎啉-4-基)哌啶發生取代反應生成4-乙酰基-2-(4-嗎啉-4-基-1-哌啶基)乙苯；4-乙酰基-2-(4-嗎啉-4-基-1-哌啶基)乙苯經格氏反應制得4-乙基-3-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-α，α-二甲基苯甲醇。

4.如權利要求1所述艾立替尼(I)的制備方法，所述縮合反應的原料6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯或6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯與化合物4-乙基-3-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-α，α-二甲基苯甲醇的投料摩爾比為1∶0.5-1.5。

5.如權利要求1所述艾立替尼(I)的制備方法，所述縮合反應的催化劑為三氟醋酸、三氟甲磺酸、甲基磺酸、三氟化硼或三氯化硼。

6.如權利要求1所述艾立替尼(I)的制備方法，所述縮合反應的溶劑為二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氫呋喃、碳酸二甲酯或二氧六環。

7.如權利要求1所述艾立替尼(I)的制備方法，所述縮合反應的溫度為-25～50℃。

8.如權利要求1所述艾立替尼(I)的制備方法，所述水解反應的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇、六氟異丙醇、1-氟-2-氯乙烷。

9.如權利要求1所述艾立替尼(I)的制備方法，所述環合反應的堿促進劑為三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啡啉、二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸鉀、碳酸鋰或叔丁醇鉀。

10.如權利要求1所述艾立替尼(I)的制備方法，所述環合反應的的溫度為50～120℃。