[發明專利]具有光學活性的3-乙烯基吲哚啉類衍生物及其不對稱合成方法

有效

• 申請號: 201410634543.9
• 申請日: 2014-11-12
• 公開（公告）號: CN104387310A
• 公開（公告）日: 2015-03-04
• 發明（設計）人: 肖文精;李天任;譚芬;陸良秋;陳加榮
• 申請（專利權）人: 華中師范大學
• 主分類號: C07D209/12
• 分類號: C07D209/12;C07D409/06;C07D405/06;C07D209/42;C07D498/04
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102
• 代理人: 喬宇

技術領域

本發明涉及具有光學活性的3-乙烯基吲哚啉類衍生物及其不對稱合成方法。

背景技術

吲哚啉類衍生物是一類極為重要的雜環類化合物，廣泛存在于多種天然產物和藥物分子中，其廣泛的生物活性引起了越來越多化學工作者的興趣。

吲哚啉類化合物的高效高選擇性的合成方法，一直受到化學家們的廣泛關注。而傳統的合成有光學活性的吲哚啉骨架的方法主要有以下三種：對外消旋的吲哚啉進行拆分，對吲哚類化合物的不對稱氫化，以及對鹵素取代的芳基胺類化合物的偶聯反應。這些方法雖然各有其特點和優勢，但總體來看，存在原料不易得，官能團局限性大，步驟繁瑣，以及操作成本較高等缺點。

我們利用簡單的起始原料，以硫葉立德為關鍵試劑，在金屬鈀催化的作用下，高效高立體選擇性的合成了具有光學活性的吲哚啉類骨架化合物，并實現了對于有抗菌活性的吲哚啉并惡唑啉酮類化合物的合成轉換，進一步驗證了該方法的實用性。

發明內容

本發明目的在于提供一種具有光學活性的3-乙烯基吲哚啉類衍生物及其制備方法。該方法通過由三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿加合物和手性亞磷酰胺配體催化4-乙烯基苯并噁嗪酮與穩定硫葉立德經脫羧烯丙基化/環化串聯反應，可高效、高對映選擇性地合成具有光學活性的3-乙烯基吲哚啉類衍生物。

本發明提出的一類具有光學活性的3-乙烯基吲哚啉類衍生物，其特征是具有通式Ⅰ所表示的結構式，

式I中R¹為氫、4-氟、5-甲基、5-甲氧基、5-溴、6-氯、7-氟；

R²為苯基、對甲氧基苯基、對甲基苯基、對氟苯基、對氯苯基、鄰氟苯基、間溴苯基、2-噻吩、2-呋喃、乙氧基、苯乙烯基、異丁基。

上述以通式I所表示的具有光學活性的3-乙烯基吲哚啉類衍生物的不對稱合成方法，其步驟為：在金屬催化劑三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿加合物與配體IV的存在下，于氯仿溶劑中，使通式Ⅱ和通式Ⅲ表示的化合物經脫羧烯丙基化/環化串聯反應得到，合成路線如下：

式I中R¹為氫、4-氟、5-甲基、5-甲氧基、5-溴、6-氯、7-氟；R²為苯基、對甲氧基苯基、對甲基苯基、對氟苯基、對氯苯基、鄰氟苯基、間溴苯基、2-噻吩、2-呋喃、乙氧基、苯乙烯基、異丁基；式Ⅱ﹑Ⅲ中R¹、R²的定義與式I中R¹、R²的定義相同，其中Ts為對甲苯磺酰基，dba為二亞芐基丙酮，CHCl₃為氯仿。

按上述方案，所述通式Ⅱ表示的化合物和通式III表示的化合物的摩爾比為1:1.5-1:3。

按上述方案，所述金屬催化劑三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿加合物的用量按摩爾比計為通式Ⅱ表示的化合物的2.5-10wt％。

按上述方案，所述配體IV和金屬催化劑三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿加合物的摩爾比為2.2-4.4:1。

按上述方案，所述的反應時間為12-72h。

按上述方案，所述的產率：63-99％，非對映異構性比例dr〉99.5％，對映體過量ee?83-99％。

上述方法具體步驟為：在室溫下，將金屬催化劑三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿加合物與配體IV溶于氯仿中，在氮氣保護下攪拌，然后降溫至-40至-20攝氏度，隨后加入通式Ⅱ表示的化合物，繼續保持溫度進行攪拌后，再將通式III表示的化合物加入到反應體系中，將反應混合物繼續保持溫度反應直到TLC檢測反應完全，以V_石油醚/V_乙酸乙酯＝30:1-12:1柱層析直接得到式I目標產物。

本發明的有益效果：本發明通過采用環加成的方式，僅需一步操作，即可在三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿加合物和手性亞磷酰胺配體催化下使4-乙烯基苯并噁嗪酮與穩定硫葉立德進行脫羧烯丙基化/環化串聯反應，高效、高對映選擇性地合成具有光學活性的3-乙烯基吲哚啉類衍生物，收率63-99％，dr〉99.5％，ee83-99％。

具體實施方式

下面通過實例來具體說明本發明的Ⅰ式中化合物的制備方法。這些實例僅對本發明進行說明，而不對本發明進行限制。

下述實施例合成的化合物的立體構型經X光單晶衍射確證，產物的非對映異構體比例dr用400兆核磁共振波譜儀測定，對映體過量ee值用手性HPLC儀測定；HPLC分析用手性AD-H，AS-H，OD-H，IC-H柱。