[發(fā)明專利]一種5-溴-2-氟嘧啶的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410631464.2
• 申請日: 2014-11-11
• 公開（公告）號: CN104447570A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 董燕敏
• 申請（專利權(quán)）人: 常州大學
• 主分類號: C07D239/30
• 分類號: C07D239/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化合物的合成方法，一種5-溴-2-氟嘧啶的合成方法。

背景技術(shù)

嘧啶類化合物作為新藥分子設(shè)計和合成的基本單元引起了人們的廣泛關(guān)注，嘧啶類化合物目前廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥和醫(yī)藥的制備，是合成農(nóng)用化學除草劑，醫(yī)用止痛劑等藥品以及染料的中間體。5-鹵代嘧啶衍生物因其具有顯著地化學治療，生物化學等活性，作為藥物中間體已合成大量具有生理活性的核苷類似物在制藥工業(yè)和基因工程方面具有廣闊的發(fā)展前景。如；5-氟尿嘧啶已作為很好的抗癌藥物應(yīng)用于臨床，5-溴嘧啶液被用于發(fā)炎細胞等。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種消耗少、原料廉價易得、收率高的5-溴-2-氟嘧啶的合成方法。

為達到上述目的，本發(fā)明5-溴-2-氟嘧啶的合成路線為：

本發(fā)明涉及的5-溴-2-氟嘧啶的合成過程包括以下步驟：

1、2-羥基嘧啶的合成

(1)將23g2-羥基嘧啶鹽用100mL去離子水溶解，冰水浴降解至0℃以下，滴加飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH值為6，控溫0℃以下繼續(xù)攪拌20min；

(2)用100mL二氯甲烷萃取3次，合并有機相，25mL飽和鹽水洗三次，加入0.5g活性炭，無水硫酸鈉干燥，抽濾，30mL二氯甲烷分3次洗滌濾餅，蒸干二氯甲烷，得白色固體。

2、2-羥基-5-溴嘧啶的合成

1)向250mL的去離子水中加入35g2-羥基嘧啶，冰水浴冷卻至5℃以下，緩慢加入40g溴素；

(2)升至室溫，繼續(xù)攪拌45min，抽濾，水洗至濾液成中性，無水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑，殘余物經(jīng)中性氧化鋁柱層析分離，然后用20mL85％的乙醇重結(jié)晶后52g白色粉末固體。

3、5-溴-2-氟嘧啶的合成

(1)向反應(yīng)瓶中加入8g2-羥基-5-溴嘧啶，70mLPOCl₃，緩慢滴加3.2g三乙胺，升溫至回流，控溫反應(yīng)8h，回收POCl₃50mL；

(2)冷卻至室溫，向其中加入二氯甲烷30mL并倒入碎冰，降溫至-8℃，滴加質(zhì)量分數(shù)為50％的氟30g，保溫4-5h；

(3)用20mL質(zhì)量分數(shù)為10％的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH＝7，抽濾，水洗，干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得白色固體9.2g，收率達91％。

具體實施方案

本發(fā)明涉及的一種5-溴-2-氟嘧啶的合成過程包括以下步驟：

將23g2-羥基嘧啶鹽用100mL去離子水溶解，冰水浴降解至0℃以下，滴加飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH值為6，控溫0℃以下繼續(xù)攪拌20min；用100mL二氯甲烷萃取3次，合并有機相，25mL飽和鹽水洗三次，加入0.5g活性炭，無水硫酸鈉干燥，抽濾，30mL二氯甲烷分3次洗滌濾餅，蒸干二氯甲烷，得白色固體。向250mL的去離子水中加入35g2-羥基嘧啶，冰水浴冷卻至5℃以下，緩慢加入40g溴素；升至室溫，繼續(xù)攪拌45min，抽濾，水洗至濾液成中性，無水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑，殘余物經(jīng)中性氧化鋁柱層析分離，然后用20mL85％的乙醇重結(jié)晶后52g白色粉末固體。向反應(yīng)瓶中加入8g2-羥基-5-溴嘧啶，70mLPOCl₃，緩慢滴加3.2g三乙胺，升溫至回流，控溫反應(yīng)8h，回收POCl₃50mL；冷卻至室溫，向其中加入二氯甲烷30mL并倒入碎冰，降溫至-8℃，滴加質(zhì)量分數(shù)為50％的氟30g，保溫4-5h；用20mL質(zhì)量分數(shù)為10％的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH＝7，抽濾，水洗，干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得白色固體9.2g，計算收率。

實例1