[發明專利]一種新固體形式的奧拉西坦及其制備方法、用途和藥物

有效

• 申請號: 201410631251.X
• 申請日: 2014-11-10
• 公開（公告）號: CN104356042A
• 公開（公告）日: 2015-02-18
• 發明（設計）人: 鄭雪清;韓彩霞;張文靜;胡瑞娟;馬園園
• 申請（專利權）人: 石藥集團歐意藥業有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273;C07C309/14;A61K31/4015;A61P25/00;A61P25/28
• 代理公司: 河北東尚律師事務所 13124
• 代理人: 李國聰

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種奧拉西坦及其制備方法、用途和藥物，尤其涉及一種癡呆治療藥奧拉西坦新固體形式及制備方法、用途和含其藥物。

背景技術

藥物的固體形態不同往往會導致理化性質，如溶解度、溶出度、穩定性、引濕性等的不同，進而影響生物利用度、藥效和毒副作用；在制劑的研究中，藥物的不同固體形態具有不同的顆粒性質及粉體性質，如粒子的外觀、大小、孔隙率、粉末的流動性，這些都會影響制劑產品的制備工藝及質量，甚至臨床療效，所以藥物固體形態的選擇是制劑研究中要考慮的重要因素。因此，對API固體形態的研究目前已成為新藥開發中的一個重要方面。藥物的固體形態種類主要有多晶型、鹽、水合物或溶劑化物以及共晶(cocrystal)。

共晶是一類已為人所知但研究較少的固體存在形式，英國劍橋結構數據庫(CSD)收錄的共晶僅1950多種，遠遠低于其他固體形態的數量。藥物共晶，指的是活性藥物成分(active?pharmaceutical?ingredient，API)與共晶形成物(cocrystal?former，CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體，其中，API和CCF的純態在室溫下均為固體，并且各組分間存在固定的化學計量比。與鹽類、溶劑化物等其他固體形態相比，共晶在藥物研發中有著更大的優勢。首先，對于鹽來說，因為成鹽依賴于離子態的API與酸或堿之間的靜電引力作用，所以成鹽僅僅適用于可電離的藥物，而共晶中API和CCF之間依賴的是分子間作用力，共晶是中性分子間連接的產物。也就是說，對于那些不可解離的藥物，共晶是一種重要的改變固體形態的手段。其次，相對于溶劑化物來說，目前藥學上可接受的溶劑種類很少，并且由于在固體中溶劑分子容易遷移并且有很高的蒸氣壓，溶劑化物易于發生去溶劑化而轉化成無定形或結晶型。共晶中CCF極少有易揮發或升華的特性，發生相分離等物理變化的情況也就很少，晶體更加穩定。因此，藥物共晶作為一種改善藥物活性成分(API)物理化學特性的固體形態，具有種類多、適用范圍廣、穩定的優點，近年來越來越受到重視，具有很大的應用潛力。

奧拉西坦，化學名稱為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式為C6H10N2O3，分子量為158.16，結構如式1所示。奧拉西坦為白色結晶性粉末；無臭，味微甜；在水中易溶，在甲醇或乙醇中極微溶解，在丙酮、三氯甲烷或苯中幾乎不溶。熔點為166-170℃。

奧拉西坦是一種促智藥物，可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，提高大腦中ATP(三磷酸腺酐)/ADP(二磷酸腺酐)的比值，使大腦中蛋白質和核酸的合成增加，促進腦代謝，并透過血腦屏障對特異性中樞神經道路有刺激作用；可改善老年性癡呆和記憶障礙癥患者的記憶和學習功能，廣泛用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙的治療，療效確切，安全性好，是臨床應用良好的抗癡呆治療藥物，深受醫生和患者的認可。隨著人口老齡化進程的加快，癡呆患病率不斷上升，癡呆癥治療藥物市場規模迅速擴大，已成為暢銷藥物。因此癡呆藥物領域越來越受到關注，成為醫藥行業新藥研發的熱點。

目前針對奧拉西坦固體形態的研究不太多，主要涉及一些新晶型、水合物的開發和利用，而本發明致力于提供一種全新的固體形式的奧拉西坦。

發明內容

本申請人長期致力于奧拉西坦原料藥的深度和廣度研究，以期開發出多種形式的奧拉西坦原料藥用于藥物制劑。

本發明的一個目的是提供一種全新固體形式的奧拉西坦，并對其結構進行表征。該新固體形式的奧拉西坦提高了原料藥的溶解性、穩定性和生物利用度。

本發明的另一個目的是提供制備上述新固體形式的奧拉西坦的方法。

本發明的再一個目的是提供上述新固體形式的奧拉西坦的用途和包含該新固體形式的奧拉西坦的藥物。

本發明所述的目的是通過以下技術方案實現的。

一種新固體形式的奧拉西坦，其具有如式(I)所示的結構，該新固體形式的奧拉西坦是以奧拉西坦為藥物活性成分(API)，以牛磺酸為共晶形成物(CCF)，由一個奧拉西坦分子與一個牛磺酸分子通過氫鍵結合在一起組成基本結構單元的藥物共晶。