[發明專利]漢防己甲素作為制備白血病多藥耐藥逆轉劑的應用

無效

• 申請號: 201410626423.4
• 申請日: 2014-11-07
• 公開（公告）號: CN104398515A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發明（設計）人: 陳寶安;王飛;程堅;李靜
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: A61K31/4748
• 分類號: A61K31/4748;A61P35/02
• 代理公司: 江蘇永衡昭輝律師事務所 32250
• 代理人: 王斌

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及漢防己甲素作為白血病耐藥逆轉劑的應用。

背景技術

近年來，急性白血病的誘導緩解率日益提高，但仍有20%～40%的患者不能達到完全緩解，而多數緩解的患者又相繼出現了復發，多藥耐藥的發生是白血病患者復發的主要原因。因而對臨床多藥耐藥發生的預防與逆轉已成為癌癥治療需要迫切解決的問題，也是人們研究的熱點與難點領域。

多藥耐藥性(multidrug?resistance,?MDR)是指抗某細胞毒藥物的耐藥細胞系接觸了一種或幾種藥物后，不但對此藥產生耐藥性，而且對許多結構上無關的和作用機制不同的其它抗癌藥物產生交叉耐藥性。目前認為MDR是腫瘤細胞對化療藥物毒性損傷的最重要的自我保護防御機制，是腫瘤細胞耐藥的常見形式，也是白血病化療失敗和復發的主要原因。MDR作用機制多樣并互相影響，越來越多的證據表明，過表達腫瘤細胞膜表面ATP–依賴的藥物外排泵P-糖蛋白（P-glycoprotein,?P-gp）是多藥耐藥產生的主要機制之一。很多化療藥物，如蒽環類抗生素、紫杉醇等都能夠通過過度表達多藥耐藥基因1（multidrug?resistance?1,?mdr1）/P-gp途徑誘導腫瘤細胞耐藥。因而，有效的P–gp抑制劑可以抑制P–gp對腫瘤藥物的外排作用，逆轉腫瘤多藥耐藥，提高化療效果。

P–gp抑制劑的研究發展迅速，第一代MDR逆轉劑主要包括鈣離子通道阻滯劑、蛋白激酶C抑制劑、免疫抑制藥物及表面活化劑等，它們在體外試驗中，可以部分甚至完全逆轉MDR。但是，它們無特異性作用靶點，而且主要是通過競爭性作用來抑制細胞毒藥物的泵出，這樣就必然要增加這些逆轉劑的藥物濃度，而這些劑量往往是已經超出了其在體內產生毒性作用的最小劑量。第二代逆轉劑主要包括右旋維拉帕米(dexverapamil)、右旋尼古地平（dexniguldipine）、環孢菌素類似物伐司樸達（valspodar,??PSC833）和比立考達（biricodar,?VX2710）等，較第一代具有較低的毒副作用，而逆轉MDR的活性卻明顯增強，但它們對化療藥物藥代動力學的影響成為臨床應用的一個主要障礙。對部分病人來說，化療藥物的量可能是不足的，但對另外一部分病人來說，就可能已超過了最大耐受量。到目前為止，MDR逆轉劑經歷了第一、二代，目前已發展到第三代。其中環孢菌素D衍生物（PSC-833）由瑞士諾華公司研制，是迄今為止國際上第一個進入到臨床隨機試驗的P-gp抑制劑，但由于PSC-833臨床試驗未見明顯耐藥逆轉作用，目前其上市進程已被全面叫停，意味著目前臨床上MDR面臨著無藥可用的境地。因此，繼續尋找新型低毒高效的MDR逆轉劑依然是目前研發相關藥物的主要方向。

從傳統中藥中開發耐藥逆轉劑是我們的一大優勢，由于其低毒且源自天然植物的特性，逐漸成為MDR抑制劑的研發重點。但目前發現的大多數中藥逆轉劑療效均較弱。本課題組前期已進行大量實驗對多種多藥耐藥逆轉劑的不斷篩選，我們認為漢防己甲素(tetrandrine,?簡寫Tet,?分子式C₃₈H₄₂N₂O₆，分子量622.75，CAS號518-34-3)具有廣闊的實際應用前景。它是從千金藤屬防己科植物粉防己的根中的提取的一種生物堿，屬雙芐基異喹啉類化合物，能有效逆轉P–gp介導的多藥耐藥，且Tet屬于低毒類藥物，它們既無異搏定等藥的嚴重心血管毒性反應，也無環孢霉素的嚴重毒性、免疫抑制及過敏反應，與抗腫瘤藥物合用也不影響它們的藥代動力學，因此是非常具有開發前景的第三代MDR逆轉劑。

發明內容

本發明所解決的技術問題是：提供了漢防己甲素在逆轉多藥耐藥白血病細胞上的應用，通過抑制腫瘤細胞膜表面ATP–依賴的藥物外排泵P-糖蛋白以及多藥耐藥基因1?mdr1的表達，抑制P–gp對腫瘤藥物的外排作用，逆轉腫瘤多藥耐藥，提高化療效果。

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為了解決上述技術問題，本發明所采用的技術方案是：

提供一種漢防己甲素作為制備白血病多藥耐藥逆轉劑的應用，所述白血病治療藥物為蒽環類化療藥物，其中漢防己甲素的工作濃度為0.5mg/L至2.0mg/L之間。