[發明專利]一種白樺脂醇氨基酸酯化合物及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201410623458.2
• 申請日: 2014-11-07
• 公開（公告）號: CN104387440A
• 公開（公告）日: 2015-03-04
• 發明（設計）人: 張健;蘇桂發;侴桂新;潘成學;劉志軍
• 申請（專利權）人: 上海應用技術學院
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海申匯專利代理有限公司 31001
• 代理人: 吳寶根

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，尤其涉及一種藥物中間體，具體來說是一種白樺脂醇氨基酸酯化合物及其制備方法和用途。

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背景技術

惡性腫瘤是危害人類健康的重大疾病，自從Pisha發現白樺脂酸的抗黑色素瘤活性后，白樺脂酸及其同系物的活性得到研究者的重視，相繼報道了許多同系五環三萜類化合物的藥理活性，包括抗炎、抗癌、抗病毒和抗HIV等多種藥理作用，五環三萜被視為很有潛力的抗腫瘤先導化合物。但是白樺脂酸在植物中的含量很少，與之相對應，同為羽扇烷型骨架結構的五環三萜白樺脂醇則在自然界含量十分豐富，在白樺樹皮中含有15-25%。以天然資源豐富的原料為先導化合物，開發高效低毒的抗腫瘤藥物是創新藥物的一個方向。

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發明內容

針對現有技術中的上述技術問題，人們期待以白樺脂醇為原料開發更多的具有生物活性的化合物。本發明提供了一種白樺脂醇氨基酸酯化合物及其制備方法和用途，所述的這種白樺脂醇氨基酸酯化合物及其制備方法和用途要解決現有技術中抗腫瘤藥物原料少、抗腫瘤藥物品種不多，尚不能完全滿足療效需求的技術問題。

本發明提供了一種白樺脂醇氨基酸酯化合物，其結構式如下所示：?

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其中，R₁為H、或脂肪胺基酰基、或脂環胺基酰基、或芳香胺基酰基；R₂為脂肪胺基酰基、或脂環胺基酰基、或芳香胺基酰基。

進一步的，所述的芳香胺基酰基為3-氯-4-氟苯胺基酰基、或間甲苯胺基酰基、或2-噻吩基乙胺基酰基、或3，4-二氯苯胺基酰基、或N-甲基苯胺基酰基、或3-溴苯胺基酰基、或間氯苯胺基酰基、或鄰氯苯胺基酰基、或2，5-二氯苯胺基酰基。

進一步的，所述的脂環胺基酰基為環己胺基酰基。

進一步的，所述的脂肪胺基酰基為叔丁胺基酰基、或N，N-二甲基乙二胺基酰基、或甲乙胺基酰基、或乙二胺基酰基。

本發明還提供了上述白樺脂醇氨基酸酯的制備方法，包括以下步驟：

1）一個制備白樺脂醇C-28位氯乙酸酯化的中間產物，或白樺脂醇C-3位和C-28位雙氯乙酸酯化的中間產物的步驟，在所述的制備白樺脂醇C-28位氯乙酸酯化的中間產物，或白樺脂醇C-3位和C-28位雙氯乙酸酯化的中間產物的步驟中，以白樺脂醇為原料，加入重蒸無水二氯甲烷為溶劑，攪拌使得白樺脂醇完全溶解，然后再加入氯乙酸酐和N，N-二異丙基乙胺，白樺脂醇、氯乙酸酐和N，N-二異丙基乙胺的摩爾比為1:1.5~2.5:0.8~1.5，使白樺脂醇和氯乙酸酐反應，得到白樺脂醇C-28位氯乙酸酯化的中間產物，或白樺脂醇C-3位和C-28位雙氯乙酸酯化的中間產物；

2）用碘化鈉作催化劑，將上述反應得到的白樺脂醇C-28位氯乙酸酯化的中間產物，或白樺脂醇C-3位和C-28位雙氯乙酸酯化的中間產物完全溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，再加入脂肪胺、脂環胺或者芳香胺，使得白樺脂醇C-28位氯乙酸酯化的中間產物，或白樺脂醇C-3位和C-28位雙氯乙酸酯化的中間產物與脂肪胺、脂環胺或者芳香胺反應，所述的白樺脂醇C-28位氯乙酸酯化的中間產物，或白樺脂醇C-3位和C-28位雙氯乙酸酯化的中間產物與脂肪胺、脂環胺或者芳香胺的摩爾比為1:2.0~2.5，得到白樺脂醇C-28位氨基乙酸酯化產物或白樺脂醇C-3位和C-28位氨基乙酸酯化的產物。

具體的反應如下描述：

反應式1

進一步的，所述的白樺脂醇和氯乙酸酐反應為常溫條件，同時攪拌反應8-24小時。

進一步的，催化劑碘化鈉的用量范圍為所述原料的物質的量的50%-125%，反應溫度為30-95?℃，反應時間為4-16小時。

進一步的，還包括一個純化的步驟，將白樺脂醇C-28位氨基乙酸酯化產物或白樺脂醇C-3位和C-28位氨基乙酸酯化的產物用乙酸乙酯萃取，有機層用水洗滌除去其中的N，N-二甲基甲酰胺，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑，再加入二氯甲烷及石油醚使其溶解，用硅膠柱層析純化產物，所用洗脫劑為石油醚-乙酸乙酯混合溶劑。