[發明專利]左旋美普他酚茚酮衍生物和/或其鹽類及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201410620909.7
• 申請日: 2014-11-06
• 公開（公告）號: CN105622509B
• 公開（公告）日: 2017-12-29
• 發明（設計）人: 謝瓊;史震寰;邵黎明;王昊;陳紅專;仇綴百;陳益宜;鄭兆浠
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D223/04
• 分類號: C07D223/04;A61P25/28;A61P25/16
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙)31268
• 代理人: 吳桂琴

1.具有如下結構通式(I)的左旋美普他酚茚酮衍生物和/或其鹽類：

其中n為2，3，4，5，6或7。

2.按權利要求1所述的左旋美普他酚茚酮衍生物和/或其鹽類，其特征在于，其中n為5，6，7。

3.按權利要求1或2所述的左旋美普他酚茚酮衍生物和/或其鹽類，其特征在于，所述的鹽類由左旋美普他酚茚酮衍生物與無機酸或有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽。

4.按權利要求1或2所述的左旋美普他酚茚酮衍生物和/或其鹽類，其特征在于，所述的鹽類由左旋美普他酚茚酮衍生物與堿形成藥學上可接受的堿加成鹽。

5.按權利要求3所述的左旋美普他酚茚酮衍生物和/或其鹽類，其特征在于，所述的無機酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸中的一種或任意兩種或以上的組合物；所述有機酸為酒石酸、乙酸、扁桃酸、馬來酸、富馬酸、苯甲酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、葡糖酸、甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸中的一種或任意兩種或以上的組合物。

6.按權利要求4所述的左旋美普他酚茚酮衍生物和/或其鹽類，其特征在于，所述的堿為包含鉀、鈉、鋰、鎂和鈣離子堿中的一種或任意兩種或以上的組合物。

7.按權利要求1-6中任一項所述的左旋美普他酚茚酮衍生物和/或其鹽類在制備預防和/或治療神經退行性疾病或癡呆癥藥物中的用途。

8.按權利要求7所述的用途，其特征在于，所述的神經退行性疾病為阿爾茨海默癥(AD)或帕金森氏癥(PD)；所述的癡呆癥為阿爾茨海默癥(AD)、Lewy體癡呆(DLB)或血管性癡呆(VaD)。

9.一種制備權利要求1所述的左旋美普他酚茚酮衍生物和/或其鹽類的方法，其特征在于，其中包括：步驟A：(S)-N-去甲基美普他酚在惰性溶劑中、堿(1)的存在下，與通式(III)化合物反應制得通式(II)中間體；步驟B：通式(II)中間體在極性溶劑中、堿(2)的存在下，加熱水解脫羧后制得；通過下述制備路線：

其中R選自甲基、乙基；X選自氯、溴、碘；其中n為2，3，4，5，6或7。

10.按權利要求9所述的方法，其特征在于，步驟A中：所述的惰性溶劑選自乙腈、四氫呋喃(THF)、乙醚、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或由上述溶劑組成的混合溶劑；所述的堿(1)選自吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、二異丙基乙胺、碳酸鉀或鈉、氫氧化鉀或鈉；反應溫度為0-100℃，反應時間為4-12小時。

11.按權利要求10所述的方法，其特征在于，步驟A中：反應溫度為40-70℃，反應時間為6-10小時。

12.按權利要求11所述的方法，其特征在于，步驟A中：所述的惰性溶劑為乙腈；所述的堿(1)為三乙胺；反應溫度為50℃；反應時間為8小時。

13.按權利要求9所述的方法，其特征在于，步驟B中：所述的極性溶劑選自水或甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氧六環或乙腈與水以任意比例組成的混合溶劑；所述的堿(2)選自氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰；反應溫度為60-150℃，反應時間為4-12小時。

14.按權利要求13所述的方法，其特征在于，步驟B中：反應溫度為70-110℃，反應時間為6-10小時。

15.按權利要求14所述的方法，其特征在于，步驟B中：所述的極性溶劑為甲醇/水或乙醇/水；所述的堿(2)為氫氧化鉀；反應溫度為80℃；反應時間為8小時。