[發明專利]5-羥基-1-甲基海因的應用

在審

• 申請號: 201410620600.8
• 申請日: 2014-11-05
• 公開（公告）號: CN104434912A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發明（設計）人: 劉清國;吳永謙;周巖;董雪蓮
• 申請（專利權）人: 吉林省創智醫藥開發有限公司;山東軒竹醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/4166
• 分類號: A61K31/4166;A61P11/14
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵

技術領域

本發明屬于藥物新用途領域，具體涉及5-羥基-1-甲基海因、其藥用鹽及其立體異構體在制備治療咳嗽的藥物中的應用。本發明還涉及含有5-羥基-1-甲基海因、其藥用鹽及其立體異構體的藥物制劑，以及其與一種或多種其他藥用活性成分組成的藥物組合物的應用。

背景技術

咳嗽是一種常見病癥，但長時間的咳嗽，會把氣管病變擴散到鄰近的小支氣管，使病情加重。另外，長期、劇烈咳嗽不僅會影響工作和休息，消耗體力，甚至會引起喉痛，音啞，呼吸肌痛，呼吸道出血，誘發肺氣腫等，因此咳嗽雖為常見病，但不容忽視，需引起高度警惕。

凡能抑制咳嗽反射弧中的任何一個環節的藥物都具有止咳作用。按其作用和機制不同分為兩大類：(1)中樞性止咳藥：能選擇性地抑制延髓咳嗽中樞而產生止咳作用的藥物，多用于癌癥、急性肺梗塞、左心衰竭引起的咳嗽，常用藥物有可待因、咳必清、咳美芬、咳平；(2)外周性止咳藥：亦稱為末梢性止咳藥，通過抑制咳嗽反射弧中感受器、傳入神經、傳出神經中任何一個環節而起到止咳作用的藥物，對刺激性干咳或陣咳效果較好，常用的如咳寧、甘草片。也有部分藥物兼有中樞性和外周性兩種作用，既能抑制咳嗽中樞也能抑制肺及胸膜牽張感受器引起的肺-迷走神經反射，如：二苯哌丙烷、磷酸苯哌丙烷，只是主次不同而已。然而上述藥物，若長期服用，有的容易上癮如可待因，有的止咳效果不明顯。所以開發一種止咳效果顯著，毒副作用低的藥物迫在眉睫。

海因類化合物是指含有各種取代基的五元氮雜環化合物，又稱作乙內酰脲類化合物。由于其結構中存在多種官能團，且具有較大的反應活性，各種不同取代的海因及其衍生物已廣泛應用于醫藥、農藥、化工和紡織等領域。其中海因類化合物的藥理作用主要表現在抗菌、抗炎、抗癲癇、降低血糖、鈉離子通道阻滯劑、抑制尿毒癥毒素的產生等。

5-羥基-1-甲基海因是海因類化合物中一個重要的衍生物，結構如式Ⅰ所示，

研究表明5-羥基-1-甲基海因適用的病癥有難治性血管炎癥，低血清白蛋白血癥，腎衰竭，以及用來消除自由基和活性氧等藥理活性。但是至今尚未見到5-羥基-1-甲基海因可用于制備治療咳嗽的藥物的報道。

發明內容

有鑒于此，本發明的一個目的在于提供5-羥基-1-甲基海因的新應用，即5-羥基-1-甲基海因、其藥用鹽及其立體異構體在制備治療咳嗽的藥物中的應用。

本發明還提供了包含5-羥基-1-甲基海因、其藥用鹽及其立體異構體的藥物制劑在制備治療咳嗽的藥物中的應用。

進一步的，本發明還提供了5-羥基-1-甲基海因、其藥用鹽及其立體異構體與一種或多種藥用活性成分組成的藥物組合物在制備治療咳嗽的藥物中的應用。

在一些實施方案中，所述藥用活性成分為抗感染藥物。具體可以選自青霉素、阿莫西林、環丙沙星、紅霉素、阿米卡星、咪康唑、齊多夫定、金剛烷胺、阿昔洛韋、利巴韋林、異煙肼或利福平中的一種或兩種以上；

在一些實施方案中，所述藥用活性成分為鎮咳藥。具體可以選自磷酸苯丙哌啉或石吊蘭素中的一種或兩種。

在一些實施方案中，所述藥用活性成分為平喘藥。具體可以選自硫酸沙丁胺醇、異丙阿托品、氨茶堿、二羥丙茶堿、色苷酸鈉、二丙酸培氯米松、腎上腺素、異丙腎上腺素、麻黃堿、舒喘寧或氨哮素中的一種或兩種以上。

在一些實施方案中，所述藥用活性成分為祛痰藥。具體可以選自氯化銨、愈創甘油醚、桉葉油、安息香酊、乙酰半胱氨酸或鹽酸溴己新中的一種或兩種以上。

在一些實施方案中，所述藥用活性成分為抗組胺藥。具體可以選自苯海拉明、撲爾敏、異丙嗪、非索菲那丁、左旋西替利嗪、地氯雷他定、西替利嗪或氮卓斯丁中的一種或兩種以上。

5-羥基-1-甲基海因對枸櫞酸引起的豚鼠咳嗽具有明顯的抑制作用，能夠顯著延長咳嗽潛伏期，且在大鼠體內生物利用度良好，可用于制備治療咳嗽的藥物。

具體實施方式

下面將結合本發明實施例，對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。

本發明所述的5-羥基-1-甲基海因的藥用鹽是指由藥學上可接受的、非毒性堿或酸制備的鹽，包括有機酸鹽、無機酸鹽、有機堿鹽、無機堿鹽。