[發(fā)明專利]一種合成普侖司特中間體對苯丁氧基苯甲酸的新工藝

無效

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• 申請日: 2014-11-07
• 公開（公告）號: CN104387268A
• 公開（公告）日: 2015-03-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭庚修;馬小芬;王秋芬;趙攀峰;楊柳;宋倩;陳環(huán)宇
• 申請（專利權(quán)）人: 濟(jì)南大學(xué)
• 主分類號: C07C65/24
• 分類號: C07C65/24;C07C51/09;C07C27/02
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成，具體地說是一種合成普侖司特中間體對苯丁氧基苯甲酸的新工藝。

背景技術(shù)

1995年6月抗哮喘藥普侖司特在日本上市，1999年11月起同時(shí)用于治療過敏性鼻炎。普侖司特為白三烯C4/D4受體拮抗體（LTRAs），毒性極低，它可以選擇性地抑制氣道平滑肌白三烯多膚的活性，對花生四烯酸代謝酶幾乎無影響，同時(shí)對乙酰膽堿、5-羥色胺等無拮抗作用，對LTC4、LTD4、LTE4等均有顯著抑制，特別是對LTD4（引起人體氣管平滑肌收縮的主要成分）有抑制作用，它對哮喘的發(fā)生、發(fā)展及控制起著重要的作用，不影響P450藥酶，藥物之間不會產(chǎn)生相互作用，也不影響體內(nèi)的新陳代謝。研究表明，普侖司特在臨床應(yīng)用上不僅對特應(yīng)型的哮喘，而且對混合型、染型、發(fā)作型、慢性型和非季節(jié)等其他類型的支氣管哮喘均有良好的治療效果，是近年來哮喘藥物開發(fā)與研究的熱點(diǎn)之一。

目前我國對該藥物的研究還處于起步階段，對苯丁氧基苯甲酸作為普侖司特的中間體，市場需求量逐漸上升。

已報(bào)道的普侖司特中間體對苯丁氧基苯甲酸的合成方法主要通過1位含有離去基團(tuán)的4-苯基丁烷與對羥基苯甲酸甲酯縮合，然后水解制得對苯丁氧基苯甲酸。合成路線如下：

式中X為氯、溴原子以及CH₃SO₃-等，這是一條較為成熟的路線。因此如何高效合成1位含有離去基團(tuán)的4-苯基丁烷中間體，就成為本發(fā)明研究的核心內(nèi)容。接下來，我們主要對該中間體的合成路線進(jìn)行探討。

已報(bào)道的1位含有離去基團(tuán)的4-苯基丁烷的合成方法主要有以下幾種：

①1991年日本專利JP-3-95144中，以四氫呋喃為原料，經(jīng)開環(huán)、Friedel-Crafts烷基化和鹵代制得4-苯基鹵丁烷。其合成路線如下：

式中X為鹵素原子。該專利中所報(bào)道的4-苯基鹵代丁烷的合成方法原料廉價(jià)易得，但在報(bào)道中并未描述各步反應(yīng)的具體收率。

②1995年，歐洲專利EP637580報(bào)道了4-苯基溴丁烷的合成路線，它以烯丙基溴為原料，經(jīng)格氏反應(yīng)、取代和加成得到產(chǎn)品。其合成路線如下：

該路線雖然簡短，使用溴化氫對雙鍵進(jìn)行反馬氏加成，操作性不強(qiáng)，收率低，使得成本大大提高。

③1999年，日本專利JP11292808報(bào)道了4-苯基溴丁烷的合成路線，以γ-丁內(nèi)酯為起始原料，經(jīng)氫溴酸開環(huán)加成、氯代、Friedel-Crafts酰化、還原得到產(chǎn)品。其合成路線如下：

該合成路線原料廉價(jià)易得，但羰基還原條件苛刻，收率低，成本相應(yīng)增加，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

④2001年，日本專利JP2001131099報(bào)道的4-苯基溴丁烷的合成路線中，以苯基溴化鎂為起始原料，直接與1,4-二溴丁烷反應(yīng)得到產(chǎn)品。其合成路線如下：

該合成路線簡短，但是起始原料價(jià)格昂貴，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

⑤2009年，張報(bào)道的普侖司特的合成路線圖解中，介紹了4-苯基溴丁烷的合成，以丁二酸酐為起始原料，經(jīng)Friedel-Crafts酰化、還原、酯化、還原和溴代得到4-苯基溴丁烷。其合成路線如下：

該路線起始原料價(jià)格雖然低廉，但是反應(yīng)路線冗長，羰基和酯基還原困難，使得成本大大增加，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

⑥2010年，趙在精細(xì)與專用化學(xué)品上報(bào)道了4-苯基丁氧基磺酸酯的合成方法，它以4-氯-1-丁醇為起始原料，經(jīng)過Friedel-Crafts烷基化、取代等反應(yīng)合成4-苯基丁氧基磺酸酯。合成路線如下：

該文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線，沒有說明起始原料4-氯-1-丁醇的制備方法，并且要求4-氯-1-丁醇為新鮮制備。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為克服上述技術(shù)不足，提供一種合成普侖司特中間體對苯丁氧基苯甲酸的新工藝。它是以1,4-二氯丁烷為原料，經(jīng)Friedel-Crafts烷基化、取代、水解反應(yīng)來制備普侖司特中間體對苯丁氧基苯甲酸。該方法具有原料廉價(jià)易得，工藝路線短，成本較低，反應(yīng)安全，綠色環(huán)保等特點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種合成普侖司特中間體對苯丁氧基苯甲酸的新工藝，該工藝路線如下：

上述工藝路線包括以下步驟：

a.?4-苯基氯丁烷的合成