[發(fā)明專利]閉花木酮的O-(哌嗪基)乙基衍生物在制備抗急性痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410618120.8
• 申請(qǐng)日: 2014-11-05
• 公開（公告）號(hào): CN104288160A
• 公開（公告）日: 2015-01-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 江春平;朱延通;羅東君;吳俊華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/58
• 分類號(hào): A61K31/58;A61P19/06;C07J63/00
• 代理公司: 江蘇銀創(chuàng)律師事務(wù)所 32242
• 代理人: 何震花

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及閉花木酮的O-(哌嗪基)乙基衍生物、制備方法及其用途。

背景技術(shù)

痛風(fēng)(gouty)，又稱痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(gouty?arthritis)，是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂所致的疾病，表現(xiàn)為血中尿酸過多，易于使尿酸鹽(MSU)在關(guān)節(jié)等組織析出結(jié)晶。痛風(fēng)的急性發(fā)作是由于沉積在關(guān)節(jié)的MSU引起中性粒細(xì)胞局部浸潤和炎性反應(yīng)。

西藥在痛風(fēng)急性發(fā)作期選用三種藥：秋水仙堿、非甾體抗炎藥和腎上腺皮質(zhì)激素。秋水仙堿的作用機(jī)制是與中性粒細(xì)胞的微管蛋白結(jié)合，從而妨礙粒細(xì)胞的活動(dòng)，抑制粒細(xì)胞浸潤。非甾體抗炎藥如吲哚美辛，抑制環(huán)氧酶(COX)活性而發(fā)揮抗炎作用，以及選擇性COX2抑制藥。它們雖然消炎止痛作用快，但毒副作用也相當(dāng)明顯，如秋水仙堿的有效劑量與產(chǎn)生腹瀉等胃腸道癥狀的劑量相近，非甾體抗炎藥在有活動(dòng)性消化性潰瘍、胃腸道出血情況下絕對(duì)禁用，而保泰松用藥短至3周也可致嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少癥或再生障礙性貧血。

從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物最有重要價(jià)值。

本發(fā)明涉及的化合物閉花木酮Cleistanone是一個(gè)2011年發(fā)表(Van?Trinh?Thi?Thanh?et?al.,2011.Cleistanone:A?Triterpenoid?from?Cleistanthus?indochinensis?with?a?New?Carbon?Skeleton.Volume?2011,Issue?22,pages?4108–4111,August?2011)的化合物，我們對(duì)化合物閉花木酮Cleistanone進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了一個(gè)新的閉花木酮Cleistanone衍生物，并對(duì)其抗急性痛風(fēng)活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其具有抗急性痛風(fēng)活性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一個(gè)閉花木酮的O-(哌嗪基)乙基衍生物，其結(jié)構(gòu)為：

本發(fā)明閉花木酮Cleistanone衍生物(III)可通過下面方法制備：

(1)閉花木酮Cleistanone(I)與1,2-二溴乙烷反應(yīng)得到閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)；

(2)閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)與無水哌嗪發(fā)生取代反應(yīng)制得閉花木酮Cleistanone衍生物(III)。

進(jìn)一步的閉花木酮Cleistanone衍生物(III)的制備方法為：

(1)將440mg化合物閉花木酮Cleistanone(I)溶于10mL苯，向溶液中加入0.04g的四丁基溴化銨，3.760g的1,2-二溴乙烷和6mL的50％氫氧化鈉溶液；混合物在25攝氏度攪拌24h；24h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相溶液；然后對(duì)有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品；產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化，流動(dòng)相為：石油醚/丙酮＝100:1，v/v，收集黃色集中洗脫帶即得到閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)的黃色固體。

(2)將273mg的閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)溶于30mL乙腈當(dāng)中，向其中加入690mg的無水碳酸鉀，168mg的碘化鉀和3446mg的無水哌嗪，混合物加熱回流3h；反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有機(jī)相；依次用水和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品；產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化，流動(dòng)相為：石油醚/丙酮＝100:1.5，v/v，收集淡棕色集中洗脫帶即得到閉花木酮Cleistanone衍生物(III)的淡棕色固體。

本發(fā)明公開的化合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。

本發(fā)明用尿酸鈉(MSU)致人血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)損傷的急性痛風(fēng)模型評(píng)價(jià)顯示，本發(fā)明化合物對(duì)MSU致HUVEC損傷具有保護(hù)作用，并抑制ICAM-1表達(dá)，可用于制備治療急性痛風(fēng)炎癥藥物。本發(fā)明的目的在于提供本發(fā)明化合物在醫(yī)學(xué)中的新用途，具體地說是涉及本發(fā)明化合物在制備治療急性痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的是通過以下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：