[發明專利]新工藝制備磺達肝癸鈉中間體的雙糖片段

在審

• 申請號: 201410615672.3
• 申請日: 2014-11-05
• 公開（公告）號: CN105622678A
• 公開（公告）日: 2016-06-01
• 發明（設計）人: 李曉迅;邱小龍;李楓楓;李先堯;顧惠慧
• 申請（專利權）人: 海門慧聚藥業有限公司
• 主分類號: C07H9/04
• 分類號: C07H9/04;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及新工藝制備璜達肝癸鈉的雙糖中間體。

背景技術

技術領域本發明涉及化學合成領域，具體涉及肝素五糖的全保護的雙糖中間體。天然肝素是一種線狀的糖胺聚合物，主要從動物的肝臟提取，1937年已經作為抗凝血劑用于臨床。然而動物源的肝素，其結構復雜，在使用過程中難以控制其有效劑量,易引發如出血,血小板減少（HIT）等危險的副反應。研究發現從普通肝素化學降解、酶降解和伽馬射線照射降解的方法得到得來低分子肝素會減少出血和HIT。因此從二十世紀90年代末，低分子肝素在醫學界被廣泛應用，成為治療急性靜脈血栓和急性冠脈綜合癥（心絞痛、心肌梗塞）等疾病的首選藥物。

然而，由于肝素和低分子肝素鈉都是混合物，藥代動力學不具有可預見性，抗凝作用不容易掌控。這使得其應用存在很大的風險。天然肝素的局限性刺激科研界通過化學合成方法制備肝素類化合物。

上世紀70-80年代，各種研究表明（Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1993,32,1671-1690）幾種不同的具有活性的超低分子肝素都含有五糖片段（式a），科學家大膽假設肝素五糖是與AT-III結合的最小高親和性結構。抗凝五糖（式a)的全合成工作在上世紀八十年代中期，Petitou,Sinay等人（Carbohydr.Res.1984，132，C5-C9)和Boeckel等人(J.Carbohydr.Chem.1985，4，293-321)先后獨立完成了天然五糖的全合成工作，然而，產率低下。Petitou等研究發現?天然五糖的類似物甲基封端的五糖（式b)可避免天然五糖合成過程中二聚體或三聚體副產物產生（Carbohydr.Res.1987.167.67-75),提高總產率。同時甲基封端的五糖保留了天然五糖的生物活性。

化合物(式b)于2001年作為抗凝血藥物上市銷售，通用名為磺達肝癸鈉(Fondaparimixsodium)。

目前人工合成磺達肝癸鈉主要有兩條路線（1）1+4線路，CD雙糖片段先和AB雙糖片段生成四糖，然后再和單糖E生成五糖。（2）3+2線路，CD雙糖片段和E生成CDE三糖，然后和AB雙糖片段生成五糖。因此，CD雙糖片段是合成肝素五糖兩種路線的重要中間體。

1984年，Sinay等人首先報道通過六天的反應以50%的產率合成β-糖苷鍵的CD雙糖片段（Carbohydr.Res.,1984，132，C5-C9),其反應產率低，而且存在一定比例α的異構體，分離純化困難。纖維二糖作為CD片段的起始原料首先由Kuzuhara組提出（Carbohydr.Res.,1985，141，273），然后由經過一些化學轉化合成DC雙糖片段。這種方法不需要β選擇性的糖苷化反應，但其保護基操作步驟繁瑣，線形路線長，總產率低，分離純化同樣困難。

發明內容

本發明所要解決的技術問題提供一條新的合成路線制備磺達肝癸鈉中間體，雙糖片段CD。該方法操作簡單、所使用的原料價格便宜，合成路線短，適合大規模生產。該工藝的合成路線如下，總共合成步驟為十步，比現在已知的最短十五步合成還要少五步。且在第二步中水做為溶劑，危險性小，符合綠色化學的環保理念。

合成路線中R1代表甲基、苯甲縮醛，優選苯甲縮醛；R2代表對甲苯磺酰基、甲磺酰基，異丙基磺酰基，2,4,6-三甲基苯磺酰基，2,4,6-三異丙基苯磺酰基；優選對甲苯磺酰基、異丙基磺酰基；

合成路線中酸包括但不限于對甲苯磺酸，樟腦磺酸，甲磺酸，優選甲磺酸；制備化合物II的堿包括但不限于N,N-二甲基吡啶(DMAP)、三乙胺、吡啶、N-甲基-嗎啉、DBU，NaOH、KOH、NaHCO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃；優選三乙胺、DBU；制備化合物III的堿反應的堿包括但不限于N,N-二甲基吡啶(DMAP)、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO),三乙胺、吡啶、N-甲基-嗎啉、DBU，NaOH、KOH、NaHCO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃；優選、DMAP、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)；