[發(fā)明專利]一種生物不對稱轉(zhuǎn)化制備R－苯乙醇胺的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410608984.1
• 申請日: 2014-11-04
• 公開（公告）號: CN104404093A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 許小平;劉偉;王帥
• 申請（專利權(quán)）人: 福州大學(xué)
• 主分類號: C12P13/00
• 分類號: C12P13/00
• 代理公司: 福州元創(chuàng)專利商標(biāo)代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學(xué)俊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物技術(shù)與生物醫(yī)藥領(lǐng)域，更具體涉及一種生物不對稱轉(zhuǎn)化制備R-苯乙醇胺的方法。

背景技術(shù)

苯乙醇胺（Phenylethanolamine）,化學(xué)名為2-苯基-2-羥基乙胺，是一種重要的藥物合成前體，可用于合成β-受體阻滯劑類心血管藥物，多巴、兒茶酚胺類神經(jīng)系統(tǒng)藥物和抗哮喘的氨哮素等鄰羥基胺類藥物。許多在化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于苯乙醇胺類化合物的藥物，羥基連接的手性碳原子構(gòu)型決定著該類化合物的生物學(xué)功能，通常R型對映有效，而S型對映體往往低效、無效甚至有毒副作用。如沙丁醇胺（salbutamol）,其R型對映體具有抗哮喘作用，藥效為外消旋體的80倍，而S型對映體則具有使氣管收縮的作用。因此，制備光學(xué)純的手性苯乙醇胺類藥物具有重要意義。

目前，單一對映體(R)-苯乙醇胺的制備均為其外消旋體的手性拆分，國內(nèi)對于（R）-苯乙醇胺的生物不對稱合成報道甚少，本專利得用生物酶轉(zhuǎn)化方來制備(R)-苯乙醇胺，為手性藥物的合成提供了一條新的綠色途徑，對光學(xué)純的苯乙醇胺類藥物的研究和開發(fā)具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種生物不對稱轉(zhuǎn)化制備R-苯乙醇胺的方法，該方法能夠選擇性地將底物苯乙酮胺不對稱轉(zhuǎn)化為R-苯乙醇胺，所制得的R-苯乙醇胺純度高，產(chǎn)物無需拆分，并且該制備方法成本低，污染少。

本發(fā)明的生物不對稱轉(zhuǎn)化制備R-苯乙醇胺的方法，是利用苯乙醇胺醇脫氫酶催化底物苯乙酮胺（C₆H₅COCH₂NH₂）中羰基的不對稱還原成為R-苯乙醇胺。首先將底物苯乙酮胺加入反應(yīng)瓶中，然后加入輔酶NADH和苯乙醇胺醇脫氫酶，催化底物苯乙酮胺中羰基的不對稱還原，反應(yīng)最終產(chǎn)物經(jīng)減壓干燥得R-苯乙醇胺。

苯乙酮胺的結(jié)構(gòu)式為：???????????????????????????????????????????????。

所述生物不對稱轉(zhuǎn)化的時間為12～25?h。最佳生物不對稱轉(zhuǎn)化的時間為16?h。

所述生物不對稱轉(zhuǎn)化的溫度為25～40℃。所述生物不對稱轉(zhuǎn)化的最佳溫度為32℃。

所述輔酶NADH的濃度為2～12?mmol/L，苯乙醇胺醇脫氫酶的用量為1～10?ml。當(dāng)苯乙醇胺醇脫氫酶用量為5?ml?時，輔酶NADH的最佳濃度為5mmol/L。

????所述底物苯乙酮胺的濃度為15～110?mmol/L。底物苯乙酮胺的最佳濃度為80?mmol/L。

所述減壓干燥的條件為50～85℃，0.05～0.09?Mpa，在五氧化二磷干燥器中減壓干燥6?h。

本發(fā)明所提反應(yīng)除了可以在水相中進行，還可以在有機相，雙水相，離子液體和固定化體系中進行。

本發(fā)明的顯著優(yōu)點是：?R-苯乙醇胺制備方法專一性強、產(chǎn)率高、操作簡單、成本低廉、目標(biāo)產(chǎn)物易分離。所采用的苯乙醇胺醇脫氫酶生物不對稱轉(zhuǎn)化R-苯乙醇胺的方法，不僅能獲得高純度的R-苯乙醇胺，而且生產(chǎn)成本比現(xiàn)有的低廉，并且產(chǎn)物無需拆分，是一種具有廣泛應(yīng)用前景的生產(chǎn)方法，可以滿足迅速發(fā)展的醫(yī)藥工業(yè)的需求。

附圖說明

圖1為苯乙醇胺標(biāo)準(zhǔn)品（A）及轉(zhuǎn)化產(chǎn)物（B）毛細管電泳圖。

具體實施方式

以下本發(fā)明的幾個具體實例，進一步描述本發(fā)明，但是本發(fā)明不僅限于此。

實施例1

R-苯乙醇胺醇脫氫酶在離子液體C₂OHMIM·NO₃中不對稱轉(zhuǎn)化R-苯乙醇胺