[發明專利]2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制備方法

有效

• 申請號: 201410606434.6
• 申請日: 2014-10-31
• 公開（公告）號: CN104311532A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發明（設計）人: 翟光喜;汪洋
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D333/12
• 分類號: C07D333/12;C07D409/10
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 趙妍

1.一種2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制備方法，其特征在于,包括以下步驟：

(1)5-硝基-2-甲基-苯甲酰氯與5-溴噻吩-2-硼酸在催化劑的作用下，于60～90℃，反應1～2小時，得到(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮；所述催化劑是三(二亞芐基丙酮)二鈀、三環己基膦、碳酸鉀的混合物，三(二亞芐基丙酮)二鈀、三環己基膦和碳酸鉀的摩爾比為1:2～6:60～100，所述5-硝基-2-甲基-苯甲酰氯與催化劑三(二亞芐基丙酮)二鈀的摩爾比為60～100:1，所述5-硝基-2-甲基-苯甲酰氯與5-溴噻吩-2-硼酸的摩爾比為3～1:1；

(2)(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮與4-氟苯硼酸在催化劑的作用下，于60～90℃，反應1～2小時，得到(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮；所述催化劑是三(二亞芐基丙酮)二鈀、三環己基膦、碳酸鉀的混合物，三(二亞芐基丙酮)二鈀、三環己基膦和碳酸鉀的摩爾比為1:2～6:60～100，(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮(IV)與催化劑三(二亞芐基丙酮)二鈀的摩爾比為60～100:1，所述(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮與4-氟苯硼酸的摩爾比為3～1:1；

(3)(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮與含氨甲基聚苯乙烯高分子固定相和鎂粉的混合物在70～90℃，反應時間為1～2h，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基2-甲基苯基)甲基]噻吩；(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮與鎂粉的摩爾比為1:0.5～5；(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮與氨甲基聚苯乙烯高分子固定相的比為1:0.5～5mmol/g，所述還原性的高分子固定相為將氨甲基聚苯乙烯用過量的體積分數為50％甲酸-二氯甲烷液洗滌，再依次用二氯甲烷、乙醚洗滌，真空干燥制得；

(4)2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩和溴化銅、亞硝酸異丁酯在-10℃～-5℃條件下，反應0.5～1小時，加入質量分數為40％的濃氫溴酸后，在90～100℃條件下反應1～2小時，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩；2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩與亞硝酸異丁酯、溴化銅的摩爾比為1:0.8～1.5:1～2。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮與鎂粉的摩爾比為1:1～3。

3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮與氨甲基聚苯乙烯高分子固定相的用量比為1:1～3mmol/g。

4.權利要求1-3任一所述制備方法得到的2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩。

5.如權利要求4所述的2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩在制備卡格列凈中的應用。