[發(fā)明專利]一種化合物的新用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410605223.0
• 申請日: 2014-10-31
• 公開（公告）號: CN105616428A
• 公開（公告）日: 2016-06-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 于冰;周值星;耿艷艷;徐為人;胡倩倩
• 申請（專利權(quán)）人: 天津藥物研究院有限公司
• 主分類號: A61K31/58
• 分類號: A61K31/58;A61P11/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的說是涉及TY-501在制備肺纖維化疾病的 預(yù)防和治療藥物方面的新用途。

背景技術(shù)

甘草酸和甘草次酸具有廣泛的藥理活性，具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗過 敏、抗?jié)兒涂垢螕p傷等活性。目前，在臨床上，甘草酸類的注射制劑大量應(yīng)用 于肝炎的治療；甘草次酸琥珀酸單鈉鹽和甘草酸鋅用于胃潰瘍的治療；甘草次酸 注射劑用于阿狄森病的治療。由于甘草次酸與腎上腺皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)部分相 近，臨床上使用時(shí)常伴有激素類藥物的副作用，如主要是擬醛固酮樣作用，引起 鈉潴留、鉀排泄量增加,導(dǎo)致水腫、高血壓、低血鉀等一系列的副作用。為克服 甘草次酸的不足，我們研究出甘草次酸-30-酰胺類衍生物(CN200510015371.8) 及其固體分散物制備方法(CN200710060528.8)。在上述研究的基礎(chǔ)上，選擇代 表性的化合物(代號TY-501)進(jìn)行進(jìn)一步研究，TY-501結(jié)構(gòu)如下：

TY-501在藥理研究中證明具有良好的抗炎、保肝、抗?jié)儭⒅委熌c炎的作用， 沒有明顯的激素樣的副作用，與現(xiàn)有的抗炎相比沒有引起胃潰瘍和肝損傷的作 用，是具有良好前景的新型抗炎藥。前期已經(jīng)證明TY501對臨床上比較普遍的腎 損傷性疾病具有預(yù)防和治療作用，成藥性好，并獲得專利。

肺纖維化疾病具有病因各異，范圍廣泛的疾病譜，常見特發(fā)性肺纖維化 (IPF)、結(jié)節(jié)病、塵肺、過敏性肺炎、藥物和放射線導(dǎo)致的纖維化、以及與膠 原血管病有關(guān)的致纖維化肺泡炎等。其發(fā)病率和死亡率各不相同，嚴(yán)重性各異， 但共同特點(diǎn)是缺少特異性治療。目前對肺纖維化疾病的治療僅限于非特異性抗 炎、免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素等，療效尚不理想。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對臨床上肺纖維化尤其是特發(fā)性肺纖維(IPF)沒有較好治 療藥物的現(xiàn)狀，提供TY-501及其組合物在制備肺纖維化疾病的預(yù)防和治療藥物 方面的新用途。

本發(fā)明采用以下方法驗(yàn)證了TY-501抗肺纖維化的作用：選取SPF級大鼠， 經(jīng)氣道給予BLM或生理鹽水后，每天給不同組別相應(yīng)的藥物或生理鹽水連續(xù) 21d。測定肺系數(shù)、氧分壓(PaO2)、炎癥指標(biāo)ALB/ALP/LDH含量、GSH、HYP 含量、血清Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(COL4)含量變化。結(jié)果：大鼠口 服高、低劑量的TY-501均能減輕BLM造成的肺纖維化程度，與模型組相比明 顯降低大鼠肺系數(shù)、氧分壓(PaO2)、ALB/ALP/LDH、GSH、HYP、血清Ⅲ型 前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(COL4)含量，表明TY-501具有抗纖維化作用。

本發(fā)明的TY-501用途，依治療對象、給藥方式、癥狀及其它因素而改變， 在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。在成人的治療中，劑量范圍在1mg/天～ 1000mg/天，一次或幾次服用。實(shí)際服用化合物的劑量應(yīng)該由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情 況來決定，這些情況包括被治療者的身體狀態(tài)、給藥途徑、年齡、體重、患者對 藥物的個(gè)體反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重程度等等，因此，根據(jù)上述治療劑量范圍，確 定制劑規(guī)格范圍為1～500mg。

本發(fā)明的新用途，在制備藥物時(shí)可以參照先前的專利(CN200510015371.8 和CN200710060528.8)的方法制備組合物及藥物劑型，形式為口服制劑：所述 的組合物的劑型選自：片劑、分散片、緩釋片、膠囊劑、緩釋膠囊、顆粒劑等。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

試劑：博萊霉素，(Bleocin，BLM，15mg/瓶，日本化藥株式會社)；吡非尼 酮(Pirfenidone，PFD，5g/瓶，)；堿性磷酸酶(ALP)試劑盒、乳酸脫氫酶(LDH) 試劑盒(中生北控生物科技股份有限公司)；白蛋白(ALB)試劑盒、微量還原 型谷胱甘肽測試盒、羥脯氨酸測試盒(南京建成生物工程研究所)；Ⅲ型前膠原 (PCⅢ)、Ⅳ型膠原(COL4)ELISA試劑盒(Cloud-Clone公司)。

動物及飼養(yǎng)管理：SPF級雄性SD大鼠，由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動物技術(shù)有限 公司提供，實(shí)驗(yàn)動物合格證號“SCXK(京)2012-0001”。

主要儀器：SELECTAA-2型自動生化分析儀：荷蘭威圖公司；酶標(biāo)儀： SUNRISE；i-STAT300型血?dú)夥治鰞x，美國雅培公司；