[發(fā)明專利]一種埃索美拉唑鎂二水合物的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410591804.3
• 申請日: 2014-10-29
• 公開（公告）號: CN104370884A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 安明;祝江業(yè);張旭
• 申請（專利權(quán)）人: 北京華睿鼎信科技有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所(普通合伙) 11130
• 代理人: 孟旭;王為

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種穩(wěn)定晶型的埃索美拉唑鎂二水合物的制備方法。

背景技術(shù)

埃索美拉唑(Esomeprazole)是奧美拉唑的S-構(gòu)型異構(gòu)體，其化學(xué)名稱為(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。研究結(jié)果表明，埃索美拉唑與奧美拉唑消旋體比較，能更有效的抑制H⁺/K⁺-ATP酶(又稱為質(zhì)子泵)的活性，抑制胃酸的分泌，口服后生物利用度更高，半衰期更長，常用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、糜爛性食管炎等。

阿斯特拉公司在CN1110477A中披露了埃索美拉唑的藥學(xué)上可接受的鹽，包括其鈉、鎂、鋰、鉀、鈣和銨鹽，并認為其鈉鹽和鎂鹽為性能最為優(yōu)越的埃索美拉唑鹽。該專利中披露了一種用氯化鎂與埃索美拉唑鈉反應(yīng)生成埃索美拉唑鎂鹽的方法，但是由于氯化鎂均溶于水和所用的醇類溶劑，給后續(xù)的分離純化帶來較大的困難，而且該專利也未披露埃索美拉唑鎂的純化和精制方法。

US6369085公開了埃索美拉唑鎂三水合物及其制備方法。實施例1涉及了埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法；實施例5涉及了由埃索美拉唑鎂濕品制備埃索美拉唑鎂二水合物B晶型的方法，實施例6涉及了制備埃索美拉唑鎂二水合物A晶型的方法，由于制備兩種晶型方法差別小，所以得到的產(chǎn)物具有混合晶型的風險。

US10/267959公開了一種通過埃索美拉唑鉀制備埃索美拉唑鎂二水合物A晶型的方法，其中使用了有毒的氯化溶劑，且收率不高。

US2010/0016370A1(與EP2147918A1；CN102159567A；WO2010/010056同族)，公開了一種制備埃索美拉唑鎂二水合物的方法。由無定型埃索美拉唑鎂或者埃索美拉唑鎂二水合物B晶型制備埃索美拉唑鎂二水合物A晶型。

WO9854171專利，中國專利CN1161351C詳述了在不對稱氧化反應(yīng)完畢后直接加入鉀鹽醇溶液的方法制備特定晶型的S-奧美拉唑鉀鹽，通過硫酸鎂作為鎂源制備S-奧美拉唑鎂鹽的二水合物，再通過二水合物在水中轉(zhuǎn)化為特定晶型的埃索美拉唑三水合物的方法，同時還描述了通過加入一定量特定晶型的埃索美拉唑鎂鹽作為晶種直接由鉀鹽在水中通過加入硫酸鎂直接制備上述特定晶型的鎂鹽的方法。另外，使用這些方法制得的往往是埃索美拉唑鎂三水合物，或是其他不穩(wěn)定形式的埃索美拉唑鎂，而不是穩(wěn)定性更好的埃索美拉唑鎂的二水合物。

由于在眾多埃索美拉唑鎂三水合物的專利中均有制備的重現(xiàn)性問題，可能存在混晶或轉(zhuǎn)晶的問題，本發(fā)明的目的是提供一種可持續(xù)穩(wěn)定高收率的獲得晶型穩(wěn)定的埃索美拉唑鎂二水合物的方法，該方法所制備的埃索美拉唑鎂二水合物晶型間不會發(fā)生相互轉(zhuǎn)變，且適于工業(yè)化大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種新的埃索美拉唑鎂二水合物的制備方法，該方法包括如下步驟：埃索美拉唑與鎂試劑反應(yīng)，通過用第二有機溶劑處理得到埃索美拉唑二水合物B晶型，或者通過用第三有機溶劑處理得到埃索美拉唑二水合物C晶型，反應(yīng)式如下：

具體的，本發(fā)明提供的埃索美拉唑鎂二水合物的制備方法，該方法包括如下步驟：

(1)將埃索美拉唑溶于第一有機溶劑，形成溶液；

其中所述的第一有機溶劑為醇類溶劑，選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇，叔丁醇中的一種或兩者混合物，優(yōu)選甲醇。

(2)向溶液中加入鎂試劑，室溫條件下攪拌反應(yīng)，補加一定量的純化水，繼續(xù)攪拌。

其中所述的鎂試劑選自固體鎂試劑如六水氯化鎂、無水氯化鎂、甲醇鎂、乙醇鎂、無水硫酸鎂、七水硫酸鎂中的一種或液體鎂試劑如甲醇鎂溶液、乙醇鎂溶液中的一種。優(yōu)選甲醇鎂溶液。其中埃索美拉唑與所述的鎂試劑摩爾比為1:0.4～1:0.55。優(yōu)選1:0.42。

在補加純化水的步驟中，埃索美拉唑與補加的純化水的量的摩爾比值為1:0.7～1:1.4。優(yōu)選1:1.2。

(3)反應(yīng)完畢，減壓濃縮后，加入第二有機溶劑，在特定條件下析晶；或減壓濃縮后，加入第三有機溶劑，在特定條件下析晶；

其中所述的第二有機溶劑為丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、叔丁基酮中的一種。優(yōu)選丙酮。

其中所述的第三有機溶劑選自二氯甲烷、乙醚、乙腈、石油醚。優(yōu)選乙腈。

其中所述的特定條件指析晶方式為靜置析晶或攪拌析晶；析晶的溫度為-10～30℃；析晶時間為4～10h。優(yōu)選攪拌析晶，析晶溫度5℃，析晶時間8h。