[發明專利]氧化苦參堿聚乳酸微球的制備方法

有效

• 申請號: 201410590100.4
• 申請日: 2014-10-28
• 公開（公告）號: CN104382858A
• 公開（公告）日: 2015-03-04
• 發明（設計）人: 陳曉紅;蘇敏;馮川東;陳波;楊曉洪;劉濤;陳鑫
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第三軍醫大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/4375;A61K47/34;A61P11/00
• 代理公司: 上海光華專利事務所 31219
• 代理人: 李強

技術領域

本發明涉及靶向治療藥物領域，尤其涉及一種氧化苦參堿聚乳酸微球的制備方法。?

背景技術

氧化苦參堿(Oxymatrine)是苦參等豆科槐屬植物中生物堿的主要成分。大量的藥理和臨床研究發現，氧化苦參堿具有抗病毒、抗肝纖維化、強心、降壓、鎮靜、鎮痛等多種藥理作用，對肺癌、胃癌細胞誘導的血管內皮細胞增殖具有抑制作用，近年的研究揭示，氧化苦參堿對于哮喘、肺損傷、肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病的發展均具有良好的治療效果，具有減輕肺部炎癥、抑制成纖維細胞增殖、降低自由基產生等多種功效，顯示了該種藥物在治療多種肺部疾病方面的應用前景。?

但根據現有資料發現，氧化苦參堿有如下藥動學不足：?

1.半衰期短：氧化苦參堿注射給藥后，大鼠的消除半衰期約5min，健康人的消除半衰期僅為130.4min，導致氧化苦參堿有效濃度維持時間短，難以長時間作用肺部。?

2.不具有靶向性：給藥后，氧化苦參堿在體內隨血液全身分布，原型藥物及其代謝物主要分布在腎臟，極少量進入肺臟，有效作用于肺臟的劑量過小。而哮喘、肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病等均為慢性疾病，長期使用，可能增加藥物對其它器官毒性反應發生率，降低患者依從性。?

微球(Microsphere)是指藥物分子分散或被吸附在高分子聚合物載體中而形成的微粒分散系統,其微粒直徑在1～300μm，可用于動脈栓塞、口服和注射給藥。藥物制成微球后，主要特點是：?

1.靶向性：微球在體內的分布情況主要取決于微球的粒徑大小,微球粒徑在2.5～10μm的毫微粒會濃集于單核巨噬系統；大于7μm的微球將會被肺部的毛細血管截留濃集于肺；粒徑40μm以上的濃集于動脈栓塞。?

2.緩釋性：微球中的藥物釋放需依賴載體材料的降解，釋放有一個潤濕、溶解、擴散的過程，使藥物釋放緩慢，達到藥物長久發揮功效的目的。?

國外已有多種微球制劑上市，如曲普瑞林微球注射劑(triptorelin,Decapeptyl)、戈舍瑞林微球注射劑(goserelin,Zoladex)，亮丙瑞林微球注射劑(leuprorelin,Enantone)等。也有多種肺靶向抗結核或抗腫瘤藥物微球研制成功，如利福平明膠微球、卡鉑明膠微球、依托泊苷白蛋白微球等，顯示了微球制劑在肺部腫瘤、肺結核以及肺部感染治療中良好的應用前景。但是，由于氧化苦參堿水溶性高，難以溶于有機溶劑，導致微球中氧化苦參堿中含量極低。?

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供一種氧化苦參堿聚乳酸微球及其制備方法，通過特定輔料的選擇，最佳配比、濃度的篩選，制備得到的氧化苦參堿聚乳酸微球粒徑、含藥量較為理想，靶向濃集于肺部，且具有良好的生物相容性和生物可降解性，氧化苦參堿釋放緩慢，能長久發揮治療肺部疾病的功效。?

本發明的技術方案是：一種氧化苦參堿聚乳酸微球的制備方法，包括以下步驟：?

1)取明膠在水中溶解得明膠溶液；?

2)將氧化苦參堿、聚乳酸用二氯甲烷溶解；?

3)在攪拌條件下將步驟2)所得溶液緩慢加入明膠溶液中，繼續攪拌得微球溶液；?

4)離心，所得沉淀用水清洗得固體沉淀；?

5)將步驟4)所得固體沉淀冷凍干燥即得氧化苦參堿微球；?

所述氧化苦參堿、聚乳酸和明膠的質量比為1：0.8-1.2：0.8-1.2，所述明膠溶液的濃度為0.5g/100ml。?

步驟2)氧化苦參堿的濃度為4g/100ml。?

作為優選技術方案，步驟2)為超聲溶解。?

作為優選技術方案，步驟3)中氧化苦參堿溶解液和明膠溶解液的體積比為1：8。?

作為優選技術方案，步驟3)的具體操作為：在1650-1750rpm/min攪拌下，將步驟2)所得溶液緩慢加入明膠溶液中，攪拌10min，于900rpm/min下攪拌2-3小時，得微球溶液。?

作為進一步優選，氧化苦參堿、聚乳酸和明膠的質量比為1：1：1。?