[發明專利]一種不對稱合成烏苯美司的方法

有效

• 申請號: 201410588637.7
• 申請日: 2014-10-28
• 公開（公告）號: CN104341317A
• 公開（公告）日: 2015-02-11
• 發明（設計）人: 蔡建萍;方瑛;張李鋒;陳曾飛
• 申請（專利權）人: 蘇州摩爾醫藥有限公司
• 主分類號: C07C237/20
• 分類號: C07C237/20;C07C231/12
• 代理公司: 北京科億知識產權代理事務所(普通合伙) 11350
• 代理人: 湯東鳳

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，特別涉及一種抗腫瘤藥物烏苯美司的制備方法。

背景技術

烏苯美司(Ubenimex)，化學名為N-[(2S，3R)-4-苯基-3-氨基-2-羥基丁酰]-L-亮氨酸，是一種新型的抗腫瘤藥物，能干擾腫瘤細胞的代謝，抑制腫瘤細胞的增生，使腫瘤細胞凋亡，并能激活人體細胞的免疫功能，刺激細胞因子的生成的分泌。可配合化療、放療和聯合用于白血病、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥，以及其他實體瘤患者。

烏苯美司的結構式如下：

從其結構可以看出，分子中存在3個手性中心，最早合成烏苯美司是通過生物化學的細菌發酵培養，隨著對其研究的深入，目前，主要是以含2個手性中心的中間體4-苯基-3-氨基-2-羥基丁酸為出發點，合成烏苯美司。其主要路線有:苯丙氨酸法、蘋果酸二乙酯法、苯丁烯酸甲酯法、α-氨基苯乙酮法、α-氨基苯丙醛法和α-氨基苯丁腈法。

但是，以上各路線依舊存在步驟多，超低溫、使用危險試劑的缺點；且得到的產物是消旋體，需要進一步拆分后才能得到具有光學活性的烏苯美司。

現有技術中，尚無不對稱合成烏苯美司方法的報道。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種不對稱合成烏苯美司的方法，達到避免拆分、提高原子利用率，降低生產成本的效果。

為了解決上述技術問題，本發明提出下列技術方案：

本發明基于不對稱手性合成和亨利(Henry)反應的研究，以硝基苯乙烷、乙醛酸為原料、銅鹽和二茂鐵甲醇作為催化劑，選擇性不對稱合成(2S，3R)-2-羥基-3-硝基-4-苯基丁酸關鍵中間體，而后與L-亮氨酸酰胺化反應、硝基還原反應后，制備得到抗腫瘤藥物烏苯美司。反應過程如下所示：

具體技術方案如下：

1)第一步：以硝基苯乙烷、乙醛酸為原料，溶劑溶解后，在添加堿的條件下經催化劑催化，在-10℃～80℃反應0.5h～8h得到(2S，3R)-2-羥基-3-硝基-4-苯基丁酸；

2)第二步：以(2S，3R)-2-羥基-3-硝基-4-苯基丁酸、L-亮氨酸為原料，溶劑溶解后，在添加堿的條件下，經縮合劑和活化劑催化，-20℃～50℃反應1h～10h得到N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羥基丁酰]-L-亮氨酸；

3)第三步：以N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羥基丁酰]-L-亮氨酸為原料，溶劑溶解后，經催化劑催化，在0℃～100℃反應0.5h～10h將硝基還原為氨基，得到N-[(2S，3R)-4-苯基-3-氨基-2-羥基丁酰]-L-亮氨酸，即烏苯美司。

第一步：反應式為：

優選的，本步中催化劑為二茂鐵甲醇和銅鹽。

優選的，本步中硝基苯乙烷、乙醛酸和二茂鐵甲醇的摩爾比為1:1:0.01～1:2:1。

優選的，本步中所述銅鹽為硫酸銅、醋酸銅、氯化銅、三氟甲烷磺酸銅，或者相應的水合物中的任一種，其用量為硝基苯乙烷摩爾量的0.1％～20％。

優選的，本步中溶劑為甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺中的任一種，其用量為硝基苯乙烷重量的1～10倍。

優選的，本步中所述的堿為吡啶、三乙胺、二乙胺、甲醇鈉中的任一種，其用量為硝基苯乙烷摩爾量的0.1倍～2倍。

第二步：反應式為：

優選的，本步中所述的(2S，3R)-2-羥基-3-硝基-4-苯基丁酸、L-亮氨酸、堿、縮合劑和活化劑的摩爾比為：1:1:0.01:0.1:0.1～1:2:2:1.5:1.5

優選的，本步中所述的縮合劑為N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、氯化亞砜中的任一種。

優選的，本步中所述的活化劑為4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)、1-羥基苯并三氮唑(HOBt)、4-吡咯烷基吡啶(4-PPY)、N-羥基琥珀酰亞胺(Hosu)或1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)中的任一種。

優選的，本步中所述溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、苯、甲苯等有機溶劑中的任一種，其用量為(2S，3R)-2-羥基-3-硝基-4-苯基丁酸重量的1～10倍。

優選的，本步中所述的堿為吡啶、三乙胺、二乙胺、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀中的任一種。