[發明專利]苯基取代的三氮唑丙二酸類化合物、其制備方法及用途

有效

• 申請號: 201410582826.3
• 申請日: 2014-10-27
• 公開（公告）號: CN104326998A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 張遠強
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12;A61K31/4196;A61P19/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及治療高尿酸血癥和痛風相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及對高尿酸血癥和痛風有治療作用的一類苯基取代的三氮唑丙二酸結構的尿酸轉運體1(urate?transporter?1,URAT1)抑制劑、制備方法、含有它們的藥物組合物以及在醫藥上的用途。

背景技術

痛風是一種慢性代謝性疾病，以高尿酸血癥和尿酸單鈉鹽(MSU)沉積在關節等部位而引起的痛疼為主要特征，主要原因為嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄障礙。據估計，目前全球痛風患者有2000多萬。目前用于治療痛風的藥物包括用于緩解疼痛的抗炎藥物(如秋水仙堿等)、抑制尿酸生成藥物(以別嘌醇和非布索坦為代表的黃嘌呤氧化酶抑制劑)、粗尿酸排泄藥物(以丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆和氯沙坦為代表的尿酸排泄藥物)和尿酸酶(以pegloticase為代表)。這些藥物存在不同的程度的毒副作用，如苯溴馬隆有引起爆發性肝炎的危險，別嘌醇有肝臟及骨髓毒性和變態反應等不良反應，等等。

Lesinurad(RDEA?594)是一種由Ardea公司研制的可以抑制腎臟中尿酸轉運體(urate?transporter?1,URAT1)而通過尿液的途徑來排出血液中尿酸的口服藥物，目前處于III期臨床階段。Lesinurad最早由Valeant公司研發的抗病毒藥物RDEA806發展而來。現在Lesinurad的所有權目前由于Ardea公司被收購而屬于Astra?Zeneca。

本發明公開了一類含苯基取代的三氮唑丙二酸結構的URAT1抑制劑，這些化合物可用于制備治療高尿酸血癥和痛風的藥物。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種具有良好活性，具有通式I的一類化合物。

本發明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明具有通式(I)的化合物具有下述結構式：

其中，R選自鹵素取代基。

優選通式(I)的化合物具有以下結構，

本發明所述通式(I)化合物通過以下路線合成：

化合物II與α-溴代丙二酸二甲酯在堿存在下反應，得到化合物IV；化合物IV在溴仿中與亞硝酸鈉和二氯乙酸反應得到化合物V；化合物V在堿性條件下水解得到化合物I。

本發明所述通式I化合物具有URAT1的抑制作用，可作為有效成分用于制備高尿酸血癥和痛風的治療藥物。本發明所述通式I化合物的活性是通過受體結合試驗來驗證的。

本發明的通式I化合物在相當寬的劑量范圍內是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-500mg/人范圍內，分為一次或數次給藥。實際服用本發明通式I化合物的劑量可由醫生根據有關的情況來決定。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于說明，而并非用于限制本發明。本領域技術人員根據本發明的教導所做出的各種變化均應在本申請權利要求所要求的保護范圍之內。

實施例1化合物I-1的合成

A.化合物IV-1的合成

化合物II參照專利文獻WO2011085009制備。5.96g(20mmol)化合物II-1和4.22g(20mmol)化合物III溶于100mL干燥的DMF中，室溫下攪拌，加入8.29g(60mmol)固體K₂CO₃，而后反應混合物在室溫下攪拌，直到TLC跟蹤發現反應完成(一般12h以內)。反應混合物傾倒入400mL冰水中，攪拌，使用100mL×3的CH₂Cl₂萃取，合并萃取相，使用100mL?5％的鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉蒸發儀上蒸干，得到的殘余物使用柱層析純化，得到化合物IV-1，白色固體，ESI-MS,m/z＝551([M+Na]⁺)。

B.化合物V-1的合成