[發明專利]一種卡泊三醇合成新方法

有效

• 申請號: 201410582204.0
• 申請日: 2014-10-27
• 公開（公告）號: CN105624215B
• 公開（公告）日: 2020-10-27
• 發明（設計）人: 李巖峰;王淑麗
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: C12P7/22
• 分類號: C12P7/22;C12R1/80;C12R1/66
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種卡泊三醇新的制備方法。該方法以豆甾醇2為起始物，利用微生物發酵引入1位α?羥基、叔丁基二甲基氯硅烷進行羥基保護、O₃氧化、witting反應、還原、光照異構、羥基脫保護等7步反應得到卡泊三醇。

技術領域

本發明涉及一種卡泊三醇合成的新工藝。

背景技術

卡泊三醇是一種合成的維生素D衍生物，用于成人患者的尋常性銀屑病（牛皮癬），是局部治療銀屑病的一線藥物。卡泊三醇1991年在歐洲上市，目前已在包括美國、中國、歐洲、日本等80多個國家和地區上市。

Calverley于1987年首次報道了以維生素D2為起始原料通過12步合成卡泊三醇（Tetrahedron,1987,vol.43,#20p.4609-4619）。之后，其他研究者在此路線的基礎上，進行了工藝改進或路線調整。該藥合成路線長、合成過程中涉及到一個或多個手性中心的形成和構型轉化，具有一定的合成難度和技術要求，而且收率不高。

雖然卡泊三醇已經在國內外上市多年，但是目前我國卡泊三醇完全依賴進口。目前在我國，國內企業只有重慶華邦勝凱制藥有限公司于2012年底獲得卡泊三醇生產批文，但是至今仍無產業化的報道。因此，尋找一種新的、路線短、方法簡單、收率高、適合工業化的卡泊三醇的合成工藝尤為重要。

發明內容

本發明提供了一種新的卡泊三醇合成方法。該方法路線短、易于操作、收率高、適合工業化。

本發明涉及一種卡泊三醇的合成方法，其特征是以豆甾醇2為起始物制備卡泊三醇，反應路線如下所示：

步驟1：化合物2采用微生物草酸青霉菌P.oxalicum或土曲霉Aspergillusterreus生物發酵引入1位α-羥基得到化合物3；

步驟2：化合物3與叔丁基二甲基氯硅烷反應得到化合物4；

步驟3：化合物4與O₃反應得到化合物5；

步驟4：化合物5與化合物6反應得到化合物7；

步驟5：化合物7與還原劑反應得到化合物8；所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰中的一種或多種；反應體系中還添加了金屬鹽，所述金屬鹽選自二價鈣鹽、三價鈰鹽中的一種或兩種；

步驟6：化合物8在光敏劑蒽存在下利用270～290nm紫外光照射進行光照反應得到化合物9；

步驟7：化合物9與四丁基氟化銨反應得到卡泊三醇。

所述的一種卡泊三醇的合成方法，其特征是

步驟2：化合物3與叔丁基二甲基氯硅烷在非質子有機溶劑中、縛酸劑存在及0～50℃下反應得到化合物4；

步驟3：在有機堿存在下，化合物4與O₃在非質子有機溶劑中、-80℃～-15℃下反應得到化合物5；

步驟4：化合物5與化合物6在非質子有機溶劑中、60℃至溶劑回流溫度下反應得到化 合物7；

步驟5：化合物7與還原劑在溶劑中、-20～50℃下反應得到化合物8；所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰中的一種或多種；反應體系中還添加了金屬鹽，所述金屬鹽選自二價鈣鹽、三價鈰鹽中的一種或兩種；所述溶劑為質子溶劑或其他有機溶劑與質子溶劑的混合溶劑；

步驟6：化合物8的有機溶液在光敏劑蒽存在下利用270～290nm紫外光照射進行光照反應得到化合物9，反應溫度為0℃至50℃；

步驟7：化合物9與四丁基氟化銨在有機溶劑中、30～80℃下反應得到卡泊三醇。

所述的一種卡泊三醇的合成方法，其特征是