[發明專利]一種手性四元環紫杉烷側鏈化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201410580002.2
• 申請日: 2014-10-24
• 公開（公告）號: CN104356157B
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發明（設計）人: 趙洪濤;陳磊;葛月蘭
• 申請（專利權）人: 江蘇紅豆杉藥業有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司11332
• 代理人: 鞏克棟,楊晞

技術領域

本發明涉及一種手性四元環紫杉烷側鏈化合物的制備方法，屬于藥物合成領域。

背景技術

現有技術公開了多種四元環紫杉烷側鏈化合物的制備方法，基本方案為用羥基保護的(2R,3S)-苯基異絲氨酸甲酯為起始原料，在有機堿的存在下，低溫條件下發生環化反應得到四元環側鏈，但所用(2R,3S)-苯基異絲氨酸甲酯價格較高，制備得到的手性四元環紫杉烷側鏈成本偏高，不利于市場推廣。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對技術現狀提供一種生產成本低的手性四元環紫杉烷側鏈化合物的制備方法。

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案為：一種手性四元環紫杉烷側鏈化合物的制備方法，式I所示的手性四元環紫杉烷側鏈化合物由式II所示化合物發生環化反應制得；

進一步的，在(-)-金雀花堿和丁基鋰的存在下，式II所示化合物在反應溶劑中發生環化反應，制得式I所示的手性四元環紫杉烷側鏈化合物。

上述手性四元環紫杉烷側鏈化合物的制備方法包括如下步驟：(-)-金雀花堿用反應溶劑溶解后，在氮氣保護下控制反應溫度，加入丁基鋰，再加入式II所示化合物進行環化反應，制得式I所示的手性四元環紫杉烷側鏈化合物。

其中，所述式II所示化合物與(-)-金雀花堿的摩爾比為1:1～5，優選摩爾比為1:1.5。

其中，所述式II所示化合物與丁基鋰的摩爾比為1:1～5，優選摩爾比為1:1.5。

其中，所述反應溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、異丙醚中一種或兩種以上；

優選的，所述反應溶劑為四氫呋喃。

其中，所述環化反應的反應溫度為-30℃至25℃；

優選的，反應溫度為0℃至10℃；

優選的，反應溫度為0℃。

其中，所述環化反應的反應時間為1～8小時。

與現有技術相比，本發明的優點在于：本制備方法通過(-)-金雀花堿和丁基鋰存在的環化反應可以使用非手性原料制備得到純度大于98％的手性四元環紫杉烷側鏈化合物，其收率最高可大于90％。本制備方法成本低廉，操作簡便，反應條件溫和，所需設備簡單，易于操作，適于工業化生產。

總之，本制備方法克服了現有技術在所用(2R,3S)-苯基異絲氨酸甲酯成本較高的缺點，具有所使用的非手性原料價格低廉，設備簡單，易于操作，且收率較高，易于工業化生產的優點。

附圖說明

圖1為本發明實施例1所制備四元環紫杉烷側鏈的核磁共振氫譜圖。

具體實施方式

以下結合附圖實施例對本發明作進一步詳細描述。

實施例1

將(-)-金雀花堿(2mmol)，加入四氫呋喃(20mL)中，冷卻至-30℃后，加入丁基鋰(2mmol)后，加入式II所示化合物(2mmol)，反應1小時后，TLC顯示原料反應完全，將反應液傾入飽和氯化銨水溶液中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，獲得粗產品。粗產品以石油醚/乙酸乙酯硅膠柱層析得精制產品，收率34％，所得產物，即如式I所示的手性四元環紫杉烷側鏈化合物，的核磁共振氫譜如圖1所示。

本實施例的反應溫度的控制是在氮氣保護下完成的。

1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):0.44(m,6H)；0.76(t,J＝7.9,9H)；4.79(d,J＝4.7,1H)；5.08(dd,J＝4.7,J＝2.7,1H)；6.17(br,s,1H)；7.28-7.38(m,5H)

實施例2

將(-)-金雀花堿(10mmol)，加入四氫呋喃(20mL)中，25℃下，加入丁基鋰(10mmol)后，加入式II所示化合物(2mmol)，反應1小時后，TLC顯示原料反應完全，將反應液傾入飽和氯化銨水溶液中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，獲得粗產品。粗產品以石油醚/乙酸乙酯硅膠柱層析得精制產品，收率45％，所得產物，即如式I所示的手性四元環紫杉烷側鏈化合物，的核磁共振氫譜如圖1所示。

本實施例的反應溫度的控制是在氮氣保護下完成的。

實施例3