[發(fā)明專利]一種3-(哌啶-4-基)-噠嗪的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410577424.4
• 申請日: 2014-10-26
• 公開（公告）號: CN104402859A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳芳軍;李書耘
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種噠嗪衍生物3-(哌啶-4-基)-噠嗪的制備方法。

技術(shù)背景

化合物3-(哌啶-4-基)-噠嗪，結(jié)構(gòu)式為：

本化合物3-(哌啶-4-基)-噠嗪及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機合成中具有廣泛應(yīng)用。目前3-(哌啶-4-基)-噠嗪的合成較為困難。因此，需要開發(fā)一個原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率合適的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種制備噠嗪衍生物3-(哌啶-4-基)-噠嗪的制備方法，以N-芐基哌啶酮為起始原料，經(jīng)過加成、消除、還原、脫芐基反應(yīng)得到目標產(chǎn)物5，合成路線如圖1所示。合成步驟如下：

(1)以N-芐基哌啶酮為起始原料，經(jīng)過加成反應(yīng)得到2；

(2)把2進行消除反應(yīng)，得到3；

(3)把3進行還原反應(yīng)得到4；

(4)把4進行脫芐基反應(yīng)得到5；

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的加成保護反應(yīng)制備化合物2所用的堿選自正丁基鋰；所述的消除反應(yīng)制備化合物3所用的試劑選自鹽酸；所述的還原反應(yīng)制備化合物4所用的還原劑選自硼氫化鈉；所述的脫芐基反應(yīng)制備化合物5所用的試劑選自鈀碳。

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的加成反應(yīng)制備化合物2所用的溶劑選自四氫呋喃；所述的消除反應(yīng)制備化合物3所用的溶劑選自鹽酸；所述的還原反應(yīng)制備化合物4所用的溶劑選自甲醇；所述的脫芐基反應(yīng)制備化合物5所用的溶劑選自甲醇。

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的加成反應(yīng)制備化合物2所用的反應(yīng)溫度是-80℃～室溫；所述的消除反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的還原反應(yīng)制備化合物4所用的溫度是室溫；所述的脫芐基反應(yīng)制備化合物5所用的溫度是室溫。

本發(fā)明涉及一種噠嗪衍生物3-(哌啶-4-基)-噠嗪的制備方法，目前沒有其他相關(guān)專利文獻報道。

附圖說明

圖1是化合物3-(哌啶-4-基)-噠嗪的合成路線圖。

下面通過實施例對本發(fā)明作進一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進，仍屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。

具體實施例方式

實施例1

(1)1-芐基-4-(噠嗪-3-基)哌啶-4-醇的合成

把16g?3-溴噠嗪加入到190ml無水四氫呋喃中，降溫至-78℃，滴加2.5M的正丁基鋰50ml,攪拌30min,再滴加入22g?N-芐基哌啶酮的四氫呋喃溶液，-78℃攪拌2小時，升溫至室溫，加入飽和氯化銨，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，剩余物上硅膠柱得到21g?1-芐基-4-(噠嗪-3-基)哌啶-4-醇。

(2)3-(1-芐基-4-基-1,2,3,6-四氫)噠嗪的合成

把20g?1-芐基-4-(噠嗪-3-基)哌啶-4-醇加入到200ml鹽酸中，加熱回流攪拌10小時，加入氫氧化鈉水溶液調(diào)pH＝10，加入乙酸乙酯萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，得到15g3-(1-芐基-4-基-1,2,3,6-四氫)噠嗪。

(3)3-(1-芐基哌啶-4-基)-噠嗪的合成

把14g?3-(1-芐基-4-基-1,2,3,6-四氫)噠嗪加入到180ml甲醇中，再分批加入9g硼氫化鈉，室溫攪拌5小時，加入稀鹽酸至沒有氣泡產(chǎn)生，再加入加入氫氧化鈉水溶液調(diào)pH＝10，把剩余物加入乙酸乙酯中，萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得8g?3-(1-芐基哌啶-4-基)-噠嗪。

(4)3-(哌啶-4-基)-噠嗪的合成

把7g?3-(1-芐基哌啶-4-基)-噠嗪加入到60ml無水甲醇中，再加入0.5g?10％鈀碳，通入氫氣，室溫攪拌過夜，過濾，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得到3.4g?3-(哌啶-4-基)-噠嗪。