[發明專利]用于淀粉樣蛋白顯像的血管肽及其衍生物

有效

• 申請號: 201410576806.5
• 申請日: 2014-10-24
• 公開（公告）號: CN105585614B
• 公開（公告）日: 2019-06-07
• 發明（設計）人: 周江寧;汪琛瑋;南豆豆;王昕萌
• 申請（專利權）人: 中國科學技術大學
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;A61K49/00;A61K49/04;A61K49/14;A61K51/08
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 王旭

本發明涉及淀粉樣蛋白的分子標記和在體顯像領域。具體而言，本發明涉及一種基于多肽的靶向淀粉樣蛋白的方法和載體。該方法和載體用于運送化合物或藥物穿過個體的血腦屏障并與腦內淀粉樣蛋白相結合。特別的，本發明涉及的載體將與之相連接的成像基團運送穿過血腦屏障，該載體能夠與腦中的淀粉樣蛋白相互結合，從而達到淀粉樣蛋白沉積標記與顯像的功能。該載體作為用于檢測體內或組織淀粉樣蛋白沉積物的顯像劑時，使用合適的光學顯像基團、放射性同位素或者適用于MRI,CT檢測的顯像基團對其進行標記。該方法和載體尤其適用于在體無創性診斷包括阿爾茨海默病在內的患有淀粉樣蛋白沉積的相關疾病，亦可用于觀測靶向于淀粉樣蛋白沉積的藥物治療效果。

發明領域

本發明涉及一種多肽及其衍生物的新用途，及使用光學成像等方法進行顯像和診斷相關疾病的方法。

背景技術

阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s Disease，AD)是一種隱匿發病并進行性加重的神經退行性疾病，主要臨床表現為認知功能減退、不可逆的記憶缺失、定向力障礙和語言功能障礙等。腦組織尸檢證實有大量的由淀粉樣蛋白-β(Aβ)肽聚集而形成的老年斑(Senileplaques,SPs)和許多由高度磷酸化的tau蛋白的細絲形成的神經纖維纏結(neurofibrillary tangles，NFTs)，以及神經元和突觸的丟失等，本發明中提到的淀粉樣沉積物包括但不限于老年斑。

淀粉樣蛋白沉積物構成的老年斑作為AD的標志物之一，也是臨床尸檢或活檢診斷AD的金標準。目前，淀粉樣蛋白沉積物的檢測方法主要包括活組織檢查和尸檢材料的組織學分析等。這兩種方法都有明顯的缺陷：活組織檢查有較大的創傷和風險，尸檢僅能用于死后診斷等。因此，一種簡單有效且非侵入性的在患者腦中檢測并定量淀粉樣蛋白沉積物的方法將對相關疾病尤其是阿爾茨海默病的診斷和治療很有用。

由于腦內的淀粉樣蛋白沉積物與正常腦組織具有許多相同的物理性質(例如密度和水分含量)，因此這些沉積物在體內難以直接成像。以前試圖使用磁共振成像(MRI)和計算機X線斷層攝影術(CT)對淀粉樣蛋白沉積物直接成像(不使用顯像劑)的研究，效果都難以令人滿意或者僅在某些有利條件下才能檢測到淀粉樣蛋白沉積物。

過去一些經典的熒光染料，如剛果紅(Congo Red,CR)、硫黃素S(Thioflavin S，ThS)或硫黃素T(ThioflavinT,ThT)等都能在體外高度特異性地結合淀粉樣蛋白沉積物(老年斑)。將這些高親和力的配體改造并使用正電子放射性同位素標記，若這些標記好的配體能順利進入腦組織，采用正電子發射體層攝影術(PET)技術來對AD患者老年斑進行分布、定量等在體可視化檢測，是目前研究的最多的方法。這些PET顯像劑提高診斷的準確性，同時也可以為抗Aβ的藥物的研究和治療提供直觀的評價，從而為早期診斷打下基礎。

檢測活體腦內的淀粉樣蛋白沉積物的配體必需能順利穿過血腦屏障(Blood-Brain-Barrier,BBB)。剛果紅、硫黃素S和硫黃素T等由于分子較大或帶有電荷而難以通過血腦屏障。使用具有相對小的分子大小(與剛果紅相比)的配體可以提高腦攝取并增加親脂性。目前比較有潛力的幾個配體，大都是基于剛果紅、硫黃素T、硫黃素S)的結構改造，例如[¹¹C]PIB[¹²³I]IBOX(Zhuang,Kung et al.2001.28:887-94.),[¹²³I]IMPY,[¹⁸F]FDDNP,[¹¹C]SB-13，[¹¹C]-BF-227，其中[¹⁸F]FDDNP,[¹¹C]PIB,[¹¹C]SB-13,[¹¹C]-BF-227,[¹¹C]-AV-45都已經用AD患者和年齡匹配的正常老年人利用正電子發射體層攝影術(PET)做了一些臨床研究。