[發明專利]牛磺熊去氧膽酸鹽作為活性成分在制備治療細粒棘球蚴病藥物中的應用

有效

• 申請號: 201410571963.7
• 申請日: 2014-10-23
• 公開（公告）號: CN104382911B
• 公開（公告）日: 2017-09-15
• 發明（設計）人: 姜玉峰;呂海龍;孫馮
• 申請（專利權）人: 姜玉峰
• 主分類號: A61K31/575
• 分類號: A61K31/575;A61P33/10
• 代理公司: 北京方圓嘉禾知識產權代理有限公司11385
• 代理人: 董芙蓉

技術領域

本發明涉及牛磺熊去氧膽酸鹽的藥學效果和生物效果，屬于藥物化學領域。

背景技術

細粒棘球蚴病(echinococcosis)又稱囊性包蟲病(cystic echinococcosis， CE)，是由細粒棘球蚴絳蟲(Echinococcus granulosus，Eg)的中絳期幼蟲所致的一種嚴重危害人民健康和畜牧業發展的人獸共患寄生蟲病。該病呈全球性分布，在我國主要流行于新疆、青海、內蒙古、西藏等畜牧業發達的省區。囊性包蟲病主要影響肝臟，也可以在肺中發展。目前，針對于該病的治療主要是外科手術的方法，即肝包蟲外膜內外囊完整切除術。近年來所采用的肝包蟲外膜內外囊完整摘除術盡管能大大降低包蟲病的復發率，最大程度地減少手術對肝實質的損傷，但當包蟲囊腫體積較大或貼近重要臟器或管道(肝門或膽管)時，則需要選擇開放式外膜內外囊完整摘除術。此種術式可能會有頭節的外漏和殘留，術中和術后需要藥物輔助治療預防包蟲復發。因此總體來看，術中頭節外溢及頭節的處理不當是手術治療囊性包蟲病存在的難以克服的缺陷。

針對上述問題，本領域嘗試在體外采用高濃度酸性(HCl)和堿性溶液(KOH)，臨床常用的局部化療藥物有20％高滲鹽水，但對周圍正常肝組織有一定的破壞作用；本領域也曾有研究發現膽汁可以抑制包蟲囊腫的發育，但是膽汁成分復雜，作用目標多，藥學效果多變，例如膽汁、膽汁酸在肝臟和血液中滯留會產生多種毒性作用,包括細胞毒作用及急、慢性毒性作用,造成肝損傷及全身多系統、多器官損害,最終導致肝硬化、肝功能衰竭和死亡；也曾有研究發現膽汁酸對胰腺腺泡細胞形成損傷等。

因此，獲得一種作用確切、療效明確、能有效防治細粒棘球蚴病的藥物依舊是本領域亟待解決的課題。

發明內容

在申請人的長期研究過程中驚喜地發現牛磺熊去氧膽酸(TUDCA)作為膽汁成分之一可以有效抑制和殺滅原頭節的生長，從而可應用于細粒棘球蚴病的臨床治療。

在本發明中，牛磺熊去氧膽酸(TUDCA)，其化學名稱為3α，7β二羥基膽烷酰-N-牛磺酸，是由熊去氧膽酸(UDCA)的梭基與牛磺酸的氨基之間縮水而成的結合型膽汁酸，目前以該成分為活性成分的藥物主要是滔羅特(taurolite)，臨床主要用于治療膽囊膽固醇結石、原發硬化性膽管炎、原發膽汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等。

首先，本發明公開了牛磺熊去氧膽酸鹽作為活性成分在制備治療細粒棘球蚴病藥物中的應用。

上述的藥物，既可以是單純的活性成分原料，還可以是將牛磺熊去氧膽酸鹽作為活性成分與其他輔料做成的各種制劑，例如常見的片劑、膠囊、滴丸、輸液、凍干粉針等，對于藥物劑型及其相應輔料的選擇，本領域技術人員可根據需要進行調整。

上述的細粒棘球蚴病，既可以是動物體上的，也可以是人體上的，根據該癥的臨床發病部位，通常指的是囊性肝包蟲病。

根據需要，可使用不同濃度的牛磺熊去氧膽酸鹽，一般來說，為了有效的殺滅病原，牛磺熊去氧膽酸鹽的濃度為不低于500μmol/L。

針對常見的原頭節生長密度，優選的，牛磺熊去氧膽酸鹽的濃度為 2000-3000μmol/L。

在上述濃度下，對細粒棘球蚴原頭節具有比較理想的抑制和殺滅效果。

在此基礎上，本發明還公開了牛磺熊去氧膽酸鹽作為細粒棘球蚴原頭節抑制劑的應用。

本領域技術人員可以理解，在多種實驗環境下，尤其是動物離體實驗情況下，為了防止由于動物體內的細粒棘球蚴原頭節在體外的生長和頭節外溢，需要加入必要的抑制劑，例如20％高滲鹽水等。

與上述類似，牛磺熊去氧膽酸鹽的濃度為不低于500μmol/L，優選的，牛磺熊去氧膽酸鹽的濃度為2000-3000μmol/L。

附圖說明

圖1為牛磺熊去氧膽酸鹽對細粒棘球蚴原頭節形態的影響，其中，A：對照組原頭節；B：500μmol/L TUDCA作用4d的原頭節；C：1000μmol/L TUDCA作用4d的原頭節；D：2000μmol/L TUDCA作用4d的原頭節；E：3000μmol/L TUDCA 作用4d的原頭節。

圖2為不同濃度的牛磺熊去氧膽酸鹽對細粒棘球蚴原頭節活力的影響。

圖3為牛磺熊去氧膽酸鹽對細粒棘球蚴原頭節表面超微結構的影響，其中，A：

對照組原頭節；B、C：2000μmol/L牛磺熊去氧膽酸鹽作用4d原頭節。

圖4為牛磺熊去氧膽酸鹽對細粒棘球蚴原頭節內部超微結構的影響，其中，A：