[發明專利]TGF-β1受體阻斷劑在制備預防包蟲病復發的藥物中應用

有效

• 申請號: 201410571911.X
• 申請日: 2014-10-23
• 公開（公告）號: CN104490886A
• 公開（公告）日: 2015-04-08
• 發明（設計）人: 陳雪玲;吳向未;印雙紅
• 申請（專利權）人: 陳雪玲
• 主分類號: A61K31/517
• 分類號: A61K31/517;A61K31/4439;A61K45/00;A61P33/10
• 代理公司: 北京方圓嘉禾知識產權代理有限公司 11385
• 代理人: 董芙蓉

技術領域

本發明涉及一種用于用于預防包蟲病復發的方法，具體的是涉及TGF-β1受體阻斷劑在制備預防包蟲病復發的藥物中應用，屬于生物醫藥領域。

背景技術

包蟲病，學名棘球蚴病(Ehcniocococsis)，是細粒棘球蚴絳蟲幼蟲寄生于人體及某些動物體內所致的一種嚴重的人畜共患性寄生蟲病，引起人體包蟲病的棘球蚴絳蟲主要有細粒棘球絳蟲(Echinococcus?granulosus，E.g)和多房棘球絳蟲(Echinococcus?multilocularis，E.m)兩種。囊性包蟲病是由細粒棘球絳蟲的幼蟲寄生在人體肝、肺等臟器引起的一種嚴重危害人類健康的寄生蟲病，廣泛分布于世界各地，因此包蟲病己成為全球性的影響公共健康的問題。

針對包蟲病的治療，本領域已發展出了多種治療方案，主要是以外科手術為主，內科藥物化療為輔的方法。但此方法有許多弊端，如手術治療對人體損傷較大，且易復發；內科藥物如甲苯咪唑或阿苯噠唑等藥物進行化療，可產生很多的毒副作用，有的患者不能耐受，或產生耐藥性。然而，包蟲病與其他寄生蟲病一樣，是一個慢性感染過程，其對宿主的作用也是慢性而持久的過程，兩者之間的相互作用及其致病的免疫機制十分復雜，加之此病發病隱匿，多數患者都是因包蟲病的并發癥而來醫院就診。

綜合目前的診斷和治療現狀來看，如何解決包蟲病的復發問題已經是本領域亟待解決的課題之一。

發明內容

申請人深入研究了包蟲病發病的生物學機理以及發病過程中人體免疫系統的免疫機制，發現人或動物體在感染細粒棘球蚴后，包蟲本身和其代謝產物可引起宿主體內一系列的細胞免疫和體液免疫的改變，從而通過改變宿主的細胞因子產生數量和/或種類來逃避宿主的免疫殺傷作用，因此如果能夠有效阻止包蟲蟲體的免疫逃逸，將能夠有效防止包蟲病的復發。

具體地說，本發明是通過如下技術方案實現的：

TGF-β1受體阻斷劑在制備預防包蟲病復發的藥物中應用。

具體地說，上述的TGF-β1受體阻斷劑用來阻斷TGF-β的信號傳導途徑，包括SB-431542、SB-505124和SB-525334等，優選為SB-525334。

申請人進行的實驗顯示，細粒棘球蚴早期感染小鼠在應用TGF-β1受體阻斷劑后下游分子Smad2/3磷酸化蛋白表達下降，NK細胞活性受體NKG2D表達增加，NK細胞對靶細胞的裂解率恢復，NK細胞的活性與其活性受體NKG2D的相關性分析的表達呈正相關，CD4⁺/CD8⁺T細胞比值升高，CD4⁺CD25⁺T細胞數量減少，因此利用TGF-β1受體阻斷劑在臨床上可有效用于預防包蟲病的復發。

附圖說明

圖1為蛋白質印跡法檢測SB-525334對E.g早期期感染小鼠Smad2，p?Smad2和β-actin蛋白水平的表達的影響，A為電泳結果，B、C為吸光度數據；其中，PSC：原頭節；SB：TGF-β1受體阻斷劑(SB-525334)。

圖2為蛋白質印跡法檢測SB-525334對E.g早期期感染小鼠Smad3，p?Smad3和β-actin蛋白水平的表達的影響，A為電泳結果，B、C為吸光度數據；其中，PSC：原頭節；SB：TGF-β1受體阻斷劑(SB-525334)

圖3為流式細胞術檢測SB-525334對E.g早期感染BALB/c小鼠NK細胞的影響，其中，A為流式細胞術檢測NK細胞活性受體NKG2D的結果；B為流式檢測各組NKG2D結果統計分析，PSC+SB組的表達顯著高于其它組；C為LDH法檢測各組小鼠NK細胞殺傷活性的統計分析，PSC+SB組小鼠NK細胞殺傷活性明顯高于其它組；D為小鼠NK細胞殺傷活性與其活性受體NKG2D的相關性分析，R2＝0.751；其中，PSC：原頭節；SB：TGF-β1受體阻斷劑(SB-525334)；PSC+SB組分別與PSC、PBS+SB、PBS組比較*：P＜0.05，**：P＜0.001。