[發明專利]通過抑制脂連蛋白(ADIPOQ)的天然反義轉錄物治療脂連蛋白(ADIPOQ)相關疾病

有效

• 申請號: 201410571755.7
• 申請日: 2010-08-11
• 公開（公告）號: CN104313027B
• 公開（公告）日: 2018-11-20
• 發明（設計）人: J.科拉德;O.霍爾科瓦謝爾曼
• 申請（專利權）人: 庫爾納公司
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113;A61K48/00;A61P35/00;A61P29/00;A61P9/10;A61P25/00;A61P9/00;A61P37/02;A61P31/00;A61P37/04;A61P37/08;A61P3/10;A61P3/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 梁謀;彭昶

本發明涉及反義寡核苷酸，所述反義寡核苷酸尤其通過靶向脂連蛋白(ADIPOQ)的天然反義多核苷酸來調節脂連蛋白(ADIPOQ)的表達和/或功能。本發明還涉及這些反義寡核苷酸的鑒定及其在治療與脂連蛋白(ADIPOQ)表達相關的疾病與障礙中的用途。

本申請是以下申請的分案申請：申請日：2010年8月11日；申請號：201080046899.0；發明名稱：同上。

發明領域

本申請要求2009年8月11日提交的美國臨時專利申請號61/232,917和2009年10月20日提交的美國臨時專利申請號61/253,187的優先權。

本發明的實施方案包括調節脂連蛋白(ADIPOQ)及相關分子的表達和/或功能的寡核苷酸。

背景

DNA-RNA和RNA-RNA雜交對包括DNA復制、轉錄和翻譯在內的核酸功能的許多方面均很重要。雜交對于檢測特定的核酸或改變其表達的各種技術也很重要。例如，反義核苷酸通過與靶RNA雜交來擾亂基因表達，從而干擾RNA剪接、轉錄、翻譯和復制。反義DNA具有額外的特點是，DNA-RNA雜合體作為存在于大多數細胞類型中的核糖核酸酶H消化活性的底物?？蓪⒎戳x分子遞送到細胞中，其如寡脫氧核苷酸(ODN)的情況，或可自內源基因將其表達為RNA分子。FDA最近批準了一種反義藥物VITRAVENE^TM(用于治療巨細胞病毒性視網膜炎)，這反映了反義物具有治療效用。

概述

在一個實施方案中，本發明提供用于抑制天然反義轉錄物作用的方法，其通過使用靶向天然反義轉錄物的任何區域的一種或多種反義寡核苷酸導致上調相應有義基因來進行。本文亦預期天然反義轉錄物的抑制可通過被認為落入本發明范圍內的siRNA、核酶和小分子來實現。

一個實施方案提供一種體內或體外調節患者細胞或組織中脂連蛋白(ADIPOQ)多核苷酸的功能和/或表達的方法，所述方法包括將所述細胞或組織與5-30個核苷酸長度的反義寡核苷酸接觸，其中所述寡核苷酸與包含以下核苷酸內的5-30個連續核苷酸的多核苷酸的反向互補序列具有至少50％的序列同一性：SEQ ID NO:3的1-416位核苷酸或SEQ IDNO:4的1-3591位核苷酸或SEQ ID NO:5的1-875位核苷酸或SEQ ID NO:6的1-194位核苷酸；藉此體內或體外調節患者細胞或組織中的脂連蛋白(ADIPOQ)多核苷酸的功能和/或表達。

在另一實施方案中，寡核苷酸靶向脂連蛋白(ADIPOQ)多核苷酸的天然反義序列，例如在SEQ ID NO:3-6中所示的核苷酸及其任何變體、等位基因、同源物、突變體、衍生物、片段和互補序列。反義寡核苷酸的實例示于SEQ ID NO:7-31。

另一實施方案提供一種體內或體外調節患者細胞或組織中脂連蛋白(ADIPOQ)多核苷酸的功能和/或表達的方法，所述方法包括將所述細胞或組織與5-30個核苷酸長度的反義寡核苷酸接觸，其中所述寡核苷酸與脂連蛋白(ADIPOQ)多核苷酸的反義物的反向互補序列具有至少50％的序列同一性；藉此體內或體外調節患者細胞或組織中的脂連蛋白(ADIPOQ)多核苷酸的功能和/或表達。

另一實施方案提供一種體內或體外調節患者細胞或組織中脂連蛋白(ADIPOQ)多核苷酸的功能和/或表達的方法，所述方法包括將所述細胞或組織與5-30個核苷酸長度的反義寡核苷酸接觸，其中所述寡核苷酸與脂連蛋白(ADIPOQ)反義多核苷酸的反義寡核苷酸具有至少50％的序列同一性；藉此體內或體外調節患者細胞或組織中的脂連蛋白(ADIPOQ)多核苷酸的功能和/或表達。

在一個實施方案中，一種組合物包含一種或多種與有義和/或反義脂連蛋白(ADIPOQ)多核苷酸結合的反義寡核苷酸。

在另一實施方案中，寡核苷酸包含一個或多個修飾或取代核苷酸。

在另一實施方案中，寡核苷酸包含一個或多個修飾鍵。