[發(fā)明專利]一種阿齊沙坦片劑及其制備工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410568929.4
• 申請日: 2014-10-22
• 公開（公告）號: CN104306344A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王蘇東;趙愛超
• 申請（專利權(quán)）人: 南京正大天晴制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4245;A61P9/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種固體口服制劑，尤其涉及一種含有阿齊沙坦的片劑及其制備工藝。

背景技術(shù)

阿齊沙坦是一款治療高血壓癥的血管緊張素II受體拮抗劑藥物，多用于治療高血壓癥，也是目前唯一處于末期臨床的血管緊張素II受體拮抗劑(沙坦類)藥物。該藥物由日本武田制藥公司在2012年上市，其臨床階段的療效顯著。

阿齊沙坦的化學名為化學名為2-乙氧基-1-[[2′-(4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，幾乎不溶于水，屬于難溶性藥物，在水中的溶解度小于9μg/ml，其化學結(jié)構(gòu)式如下：

由于阿齊沙坦為難溶性藥物，因此在制成藥物制劑時往往需要采用微粉化的阿奇沙坦微粒，粒徑甚至需要控制在15μm以下，保證藥物在體內(nèi)的吸收和藥物的臨床療效。

CN101528262A公開了一種含有阿齊沙坦的藥物組合物，該組合物中引入了低熔點的油狀無物和低粘度的粘合劑，其主要的特點是采用低粘度的粘合劑來提高阿齊沙坦的溶出。但是采用低粘度的粘合劑來提高阿齊沙坦的體外溶出往往有限。

CN103705510A公開了一種阿齊沙坦固體組合物的制備方法，該制備方法包括將阿奇沙坦制備混懸溶液，將混懸溶液進行濕法粉碎后采用噴入的方式加入到藥物組合物的稀釋劑中，干燥制備成阿奇沙坦藥物組合物的顆粒和粉末；最后將顆粒和粉末制備成阿奇沙坦藥用最小劑量單位。解決了采用常規(guī)粉碎方法制備阿奇沙坦微粒時，有關(guān)物質(zhì)急劇增加的問題，有利于延長阿奇沙坦制劑的貯存效期。但工藝較為復雜，并且從阿齊沙坦的穩(wěn)定性情況看，藥物在粉碎過程中有關(guān)物質(zhì)基本不增加，真正影響有關(guān)物質(zhì)的是水分，因其結(jié)構(gòu)中含有酰胺鍵。

CN103933000A公開了一種種阿齊沙坦片劑及其制備方法，含有微粉化的阿齊沙坦、無水乳糖21AN、無水乳糖24AN、崩解劑、潤滑劑，采用直接壓片工藝壓制而成。盡管穩(wěn)定性好，但是由于原料粒徑與乳糖粒徑差異大，很容易造成片劑間含量差異。

CN102895205A公開了一種快速溶出的阿齊沙坦藥物制劑其特征在于阿齊沙坦粒徑D90≤20um；CN103260605A公開了一種阿齊沙坦固體分散體及其制備方法和藥物組合物。載體材料選自聚維酮、波洛沙姆、聚乙二醇、羥丙基纖維素、聚氧化乙烯；CN102793680A公開了一種阿齊沙坦固體分散體、制備方法及其藥物組合物。采用阿齊沙坦與其藥學上可接受的載體材料制成固體分散體系統(tǒng)。以上專利技術(shù)僅解決了阿齊沙坦片的部分問題，未能提供一種工藝簡單、溶出迅速、含量均一、質(zhì)量穩(wěn)定的阿齊沙坦片劑。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種工藝簡單、溶出迅速、含量均一、質(zhì)量穩(wěn)定的阿齊沙坦片劑。顯然，要獲得具有上述優(yōu)點的阿齊沙坦片劑，需解決以下兩方面的問題：

第一是制備工藝方面。避免阿齊沙坦有關(guān)物質(zhì)增加的關(guān)鍵因素是控制水分，因此不能采用濕法制粒工藝；然而，采用干法制粒后，顆粒粒度差異大，造成片劑重量差異大；

第二是輔料選擇方面。在溶出度測定過程中，即使片劑崩解，水不溶性輔料容易堆積在溶出杯底部，阻礙了藥物的分散，從而使溶出差；另外，要保證微粉化藥物與輔料混合均勻性好，對輔料要求既要粒度小，又要有良好的流動性和可壓性。

經(jīng)過大量試驗研究和不懈探索，本發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)，選用微晶纖維素KG1000作為填充劑，先與微粉化的阿齊沙坦混合均勻，然后加入其他輔料混合均勻后壓片，可以得到溶出迅速、含量均一、質(zhì)量穩(wěn)定的片劑。原因可能是微晶纖維素KG1000與阿齊沙坦的粒度差異不大，因此混合均勻度好，并且因為微晶纖維素KG1000密度小，片劑崩解后纖維素迅速漂浮，不但不會使藥物堆積在溶出杯底部，而且會帶動藥物懸浮在溶出介質(zhì)中，促進阿齊沙坦溶出。

具體而言，本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

一種阿齊沙坦片劑，所述的片劑中含有阿齊沙坦、微晶纖維素KG1000以及藥學上可接受的其它輔料，采用干法直接壓片工藝壓制而成。

對本發(fā)明所述的阿齊沙坦片劑中的原輔料用量比做進一步的優(yōu)選，其中阿齊沙坦與微晶纖維素KG1000的重量用量比為1：3-10。更進一步地，所述的片劑中阿齊沙坦與微晶纖維素KG1000的重量用量比為1：4.2-6.6。