[發(fā)明專利]一種阿苯達(dá)唑的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410567647.2
• 申請(qǐng)日: 2014-10-22
• 公開（公告）號(hào): CN105585533A
• 公開（公告）日: 2016-05-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張建峰;張平虎;李志陵;孫洋;朱云兵
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 連云港市亞暉醫(yī)藥化工有限公司
• 主分類號(hào): C07D235/32
• 分類號(hào): C07D235/32
• 代理公司: 南京理工大學(xué)專利中心 32203
• 代理人: 朱顯國(guó)

技術(shù)領(lǐng)域

發(fā)明涉及一種阿苯達(dá)唑的制備方法，屬于廣譜驅(qū)蟲藥制備領(lǐng)域。

背景技術(shù)

阿苯達(dá)唑([5-(丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯)

作為一種高效低毒的廣譜驅(qū)蟲藥(結(jié)構(gòu)如下)：臨床可用于驅(qū)蛔蟲、蟯蟲、絳蟲、鞭蟲、鉤蟲、糞圓線蟲等。在體內(nèi)代謝為亞砜類或砜類后，抑制寄生蟲對(duì)葡萄糖的吸收，導(dǎo)致蟲體糖原耗竭，或抑制延胡索酸還原酶系統(tǒng)，阻礙ATP的產(chǎn)生，使寄生蟲無法存活和繁殖。而作為一種高效低毒的廣譜驅(qū)蟲藥，對(duì)于未來來說，具有廣闊的市場(chǎng)和發(fā)展空間。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)硫化鈉還原技術(shù)含硫廢水量大、環(huán)境差、產(chǎn)品質(zhì)量差的不足 提供一種高純度阿苯達(dá)唑的制備方法，該方法廢水量小，環(huán)境友好，產(chǎn)品純度高，適 宜工業(yè)化生產(chǎn)。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)解決方案是：一種阿苯達(dá)唑的制備方法，包括以下步驟：

第一步：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在有機(jī)溶劑中攪拌加入4-硫氰基-2-硝基苯胺，滴加液堿 反應(yīng)生成鹽，然后滴加溴丙烷反應(yīng)，經(jīng)分離制備4-丙硫基-2-硝基苯胺；

第二步：4-丙硫基-2-硝基苯胺在甲醇溶劑中，以三氯化鐵或氫氧化為催化劑，活 性炭為載體，用水合肼還原制備4-丙硫基鄰苯二胺；

第三步：4-丙硫基鄰苯二胺在甲醇溶劑中，以酸做催化劑，用O-甲基異脲甲酸甲 酯作環(huán)合劑，制備粗品；

第四步：粗品經(jīng)甲醇精制得到阿苯達(dá)唑精品。

第一步中所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇和正丙醇中任意一種，優(yōu)選正丙 醇；液堿為氫氧化鈉，滴加液堿反應(yīng)的溫度為30-40℃，反應(yīng)時(shí)間3～4小時(shí)，液堿與 4-硫氰基-2-硝基苯胺的摩爾比為2.0：1～3.0：1；滴加溴丙烷反應(yīng)的溫度為50-60℃， 反應(yīng)時(shí)間2～3小時(shí)，溴丙烷與4-硫氰基-2-硝基苯胺的摩爾比為1.1：～1.5:1；分離溫 度為50～60℃。

第二步中所述的催化劑三氯化鐵用量為4-硫氰基-2-硝基苯胺重量的0.8％ (W/W)，催化劑氫氧化鈉用量為4-硫氰基-2-硝基苯胺重量的0.5％(W/W)，活性炭 用量為4-硫氰基-2-硝基苯胺重量的5％(W/W)，水合肼與4-硫氰基-2-硝基苯胺的摩 爾為3.0:1～4.0:1，反應(yīng)溫度為回流。

第三步所述的酸為甲酸或乙酸，優(yōu)選乙酸；酸與4-硫氰基-2-硝基苯胺的摩爾比為 2.5:1～3.5:1；O-甲基異脲氨基甲酸甲酯與4-硫氰基-2-硝基苯胺的摩爾比為1.2：1～1.5:1， 反應(yīng)時(shí)間5小時(shí)。

第四步所述的精制溫度為20～30℃。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其優(yōu)點(diǎn)是：

(1)解決了現(xiàn)有工藝在甲醇中用硫化鈉成鹽再與溴丙烷反應(yīng)而導(dǎo)致產(chǎn)品中5-甲 硫基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯雜質(zhì)大的問題。

(2)采用水合肼還原4-丙硫基-2-硝基苯胺技術(shù)，替代現(xiàn)行硫化鈉還原技術(shù)，解 決了硫化鈉還原技術(shù)中含硫廢水量大、難處理的問題。

(3)用O-甲基異脲甲酸甲酯甲醇溶液做環(huán)合劑解決了現(xiàn)行工藝用氰胺及甲酸甲 酯水溶液做閉環(huán)劑廢水量大的問題。

(4)本發(fā)明精制后的產(chǎn)品典型的純度為98.9-99.6％，產(chǎn)率通常可達(dá)60-70％。它 是白色粉末，HPLC純度≥99.0％，含量98.7-99.6％，殘?jiān)?.15％，干燥失重≤0.5％， 符合USP標(biāo)準(zhǔn)。

具體實(shí)施方式

以下非限制性實(shí)案例對(duì)本發(fā)明詳細(xì)說明。

本發(fā)明的合成化學(xué)方程：

實(shí)例1

第一步，4-丙硫基-2-硝基苯胺的制備(取代、縮合)

充N₂條件下，在反應(yīng)瓶中投折純4-硫氰基-2-硝基苯胺39.0g(0.2mol)、正丙醇 100ml、水30ml，攪拌，30—40℃滴加30％氫氧化鈉溶液53.3g(0.40mol)約1小時(shí)， 滴加完保溫2小時(shí)，加熱升溫至50℃，滴加溴丙烷27.0g(0.22mol)約0.5h，滴加 完繼續(xù)保溫2小時(shí)，結(jié)束后，關(guān)閉充N₂保護(hù)，在50—60℃分層，棄去廢水層，上層 紅棕色液體，即為4-丙硫基-2-硝基苯胺的正丙醇溶液。

第二步，4-丙硫基鄰苯二胺的制備(還原)