[發(fā)明專利]RXR在篩選用于治療由于鼠的γ-皰疹病毒易感引起的疾病的藥物中的用途

在審

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• 申請日: 2014-10-21
• 公開（公告）號: CN105586435A
• 公開（公告）日: 2016-05-18
• 發(fā)明（設計）人: 田曉麗
• 申請（專利權）人: 寧波美麗人生醫(yī)藥生物科技發(fā)展有限公司
• 主分類號: C12Q1/70
• 分類號: C12Q1/70;C12Q1/02;C12N5/09;C12R1/93
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領域，特別是涉及RXR在篩選用于治療由于鼠的γ-皰疹病毒68易感引起的疾病的藥物中的用途。

背景技術

在病毒感染期間免疫激活導致視黃醇X受體下調，后簡稱（RXR），RXR屬于核受體，在細胞以及整個機體代謝中都是必不可少的。然而，RXR在抵御病毒感染的宿主防御中的作用仍然是未知的。核受體（NRs）代表一個大家族的轉錄因子參與的廣譜生物學時間，例如發(fā)育、生殖以及代謝。（Robinson-Rechavi等2003）許多NR的超家族成員已經(jīng)成為炎癥和免疫反應的關鍵調節(jié)因子（Daynes和Jones，2002；Joseph等2003；Ogawa等2005），它們使巨噬細胞和樹突狀細胞感受其脂質環(huán)境并塑造其免疫反應。（Nagy等2012）RXR占據(jù)在核受體的中心位置，因為他們可以與其他家族成員一起形成異二聚體，因此參與多種生理過程包括細胞分化，免疫反應以及脂質代謝和糖代謝（kefebvre等2010；Roszer等2013）。RXR也能夠形成同二聚體激活其靶基因（A等人2004；Zhang等1992）最近研究進展表明，RXR是巨噬細胞的關鍵調節(jié)因子，在免疫和代謝性紊亂中起到關鍵作用。RXR有三種同型異構體，RXR（NR2B1）RXR(NR2B2),RXR(NR2B3)。每個同型異構體存在于特定的幾個亞型中，在發(fā)育過程中具有特異的組織分布和表達模式。（Roszer等2013）以往的研究表明，在骨髓細胞中最豐富的受體，或者說至少是功能最重要的受體是RXR（Mangelsdorf等1992）。維生素A衍生物9順維甲酸（9cRA）是第一個發(fā)現(xiàn)的RXR的天然配體（Perez等2012）內源性脂肪酸如二十二碳六烯酸（DHA）、油酸和植烷酸也是RXR的配體（Dawson和Xia,2012），許多RXR特異性合成配體例如LG100268（LG268），AGN194204和貝沙羅汀也被稱為視黃醇，被用于研究和臨床應用（Perez等2012）。

巨噬細胞在固有免疫中起到關鍵作用，不僅僅在宿主防御病原體，細胞碎片清除，組織損傷后重塑，組織脂質代謝的整合器作用，但也可以產(chǎn)生一些列分泌產(chǎn)物，這些分泌產(chǎn)物可以影響其他免疫細胞的活性以及其遷移（Glass和Olefsky2012；Nagy等2012）。在組織中巨噬細胞的長期活化狀態(tài)以及其病原體的保留可以創(chuàng)造一種炎癥微環(huán)境，這反過來又有助于動脈粥樣硬化、胰島素抵抗和神經(jīng)退行性疾病。（Glass和Olefsky2012；Roszer等2013）.因此，在巨噬細胞的免疫和代謝過程的精密調節(jié)是非常重要的。在巨噬細胞中，諸如Toll樣受體的模式識別受體活化可以激發(fā)快速的炎癥或通過產(chǎn)生前炎性因子Ι型干擾素來激發(fā)抗病毒反應。（Newton和Dixit2012;Takeuchi和Akira,2010）多個核受體家族成員已被證實可以抑制TLR誘導的體內和體外的炎癥反應，其中包括維生素D受體VDRs，過氧化物酶增值激活受體PPARs，肝臟X受體LXRs和糖皮質激素受體（Castrillo和Tontonoz2004;Nagpal等2001；Nagy等2012;Ogawa等2005），同時，由病原體激活的TLRs也可以調節(jié)巨噬細胞核受體靶基因。例如TLR3/4配體可以強烈抑制包括ABCA1和ABCG1的LXR靶基因從而阻斷來著巨噬細胞膽固醇外流。（Castrillo等2003）.越來越多的證據(jù)表明，核受體與過氧化物酶增值激活受體之間的相互作用可以調節(jié)炎癥反應和細胞代謝（Castrillo等2003；Nagy等2012；Roszer等2013）。然而，核受體與宿主抗病毒反應之間的相互作用還需要進一步的研究。