[發明專利]二氯氟米松乙酯一步合成鹵米松的方法

有效

• 申請號: 201410565828.1
• 申請日: 2014-10-22
• 公開（公告）號: CN104262441A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發明（設計）人: 蔡輝;劉愛民;易申贏;葉凱
• 申請（專利權）人: 湖南明瑞制藥有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 盧宏;劉佳芳

技術領域

本發明涉及一種鹵米松合成的方法。

背景技術

一氯氟米松乙酯是合成皮膚病用藥“鹵米松”中的一個重要中間體，一氯氟米松乙酯經水解后即得到鹵米松。

專利文獻US3652554報道了從氟米松乙酯合成鹵米松的方法，其采用氟米松乙酯氯代生成二氯氟米松乙酯，二氯氟米松乙酯經過吡啶脫氯生成一氯氟米松乙酯，然后一氯氟米松乙酯經碳酸氫鈉水溶液水解生成鹵米松。經實驗，此方法在合成鹵米松的過程中，用到了吡啶，且后續處理過程繁瑣，吡啶極大的危害到了人的健康，也不利于工廠化生產。

找到更環保、更經濟，且生產出符合鹵米松粗品品質的鹵米松合成方法是亟待解決的瓶頸。

發明內容

本發明的目的是提供一種操作簡便，更加環保、經濟，且能生產得到符合鹵米松粗品純度的二氯氟米松乙酯一步合成鹵米松的方法。在考慮用無機堿代替吡啶脫氯的過程中，發明人發現二氯氟米松乙酯直接合成了鹵米松，且收率高于現有專利文獻，純度符合文獻要求。

為實現上述目的，本發明的技術方案是：

二氯氟米松乙酯一步合成鹵米松的方法，合成路線為：

二氯氟米松乙酯一步合成鹵米松的方法，在通入惰性氣體的情況下，以二氯氟米松乙酯為原料，以甲醇為溶劑，在堿的作用下，經過一步反應得到鹵米松，所述反應的溫度為0℃-30℃，反應時間為3-5h。

二氯氟米松乙酯一步合成鹵米松的方法，包括以下具體步驟：

(1)將二氯氟米松乙酯加入到10-15倍質量的甲醇中，往里通入氮氣，攪拌使其溶解；

(2)待溶解并將空氣全部趕出后，控溫0℃-30℃緩慢滴加質量濃度為5％-20％堿水溶液，所述堿水溶液用量為二氯氟米松乙酯用量的1.0-2.0倍摩爾當量；所述堿水溶液為氫氧化鈉或氫氧化鉀或碳酸鈉或碳酸鉀水溶液；

(3)堿水溶液滴加完畢后，繼續控溫0℃-30℃反應3-5h；

(4)反應完畢，用冰乙酸控制pH值在6-8，緩慢加入相對于二氯氟米松乙酯用量為5-7.5倍質量純化水，繼續攪拌析晶0.5-5h。

步驟(1)中所述甲醇的用量優選為二氯氟米松乙酯質量用量的12倍。

步驟(2)中所述滴加溫度優選為10℃-15℃。

步驟(2)中所述堿水溶液為質量濃度優選為10％的碳酸鈉水溶液，所述碳酸鈉水溶液的用量優選為二氯氟米松乙酯用量的1.4倍摩爾當量。

步驟(3)所述反應溫度優選為10℃-20℃，反應時間優選為3-4h。

步驟(4)所述pH優選為7-8，純化水的質量用量優選為甲醇質量的1/2，析晶時間優選為1-2h。

與現有技術相比，本發明的優勢在于:

1、本發明用二氯氟米松乙酯直接合成了鹵米松，且收率高。專利文獻US3652554，脫氯反應收率為91.87％，水解反應收率為85.61％，綜合鹵米松合成收率：78.65％，本發明收率在90％以上，明顯高于現有技術的收率。

2、經HPLC檢測，得到的鹵米松粗品的純度超過文獻要求，所得的鹵米松粗品可進一步純化得到純度在99％以上的產品，單個未知雜質含量≤0.1％，已知雜質均符合國內國際限量要求。

3、本發明方法簡單易行，將原有的兩步合成工藝精簡到一步，且更加環保，更經濟，所制得的產品純度符合要求，收率高，成本低。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明做進一步的說明。以下實例中鹵米松和含量測定均采用HPLC分析，具體色譜條件如下：

儀器：Agilent高效液相色譜儀

色譜柱：Agilent?Zorbax?Eclipse?XDB-C18柱(4.6×250mm?5μm)

柱溫：25℃，流速：1.5ml/min檢測波長：245nm

流動相：梯度洗脫表見下表