[發(fā)明專利]一種溴苯并[d]惡唑衍生物的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410561604.3
• 申請日: 2014-10-19
• 公開（公告）號: CN104327061A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李書耘
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07D413/04
• 分類號: C07D413/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種溴苯并[d]惡唑衍生物1-(5-溴苯并[d]惡唑-2-基)哌啶-4-羧酸的制備方法。

技術(shù)背景

化合物1-(5-溴苯并[d]惡唑-2-基)哌啶-4-羧酸，結(jié)構(gòu)式為：

本化合物1-(5-溴苯并[d]惡唑-2-基)哌啶-4-羧酸及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成中具有廣泛應(yīng)用。目前1-(5-溴苯并[d]惡唑-2-基)哌啶-4-羧酸的合成較為困難。因此，需要開發(fā)一個原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率合適的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種制備溴苯并[d]惡唑衍生物1-(5-溴苯并[d]惡唑-2-基)哌啶-4-羧酸的制備方法，以2-氨基-4-溴苯酚為起始原料，經(jīng)過關(guān)環(huán)、氯化、縮合、水解得到目標(biāo)產(chǎn)物5，合成路線如圖1所示。合成步驟如下：

(1)以2-氨基-4-溴苯酚為起始原料，經(jīng)過關(guān)環(huán)反應(yīng)得到2；

(2)把2進(jìn)行氯化反應(yīng)，得到3；

(3)把3進(jìn)行縮合反應(yīng)得到4；

(4)把4進(jìn)行水解反應(yīng)得到5；

在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物2所用的試劑選自乙基黃原酸鉀；所述的氯化反應(yīng)制備化合物3所用的氯化劑選自氯化亞砜；所述的縮合反應(yīng)制備化合物4所用的堿選自碳酸鉀；所述的水解反應(yīng)制備化合物5所用的堿選自氫氧化鈉。

在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物2所用的溶劑選自吡啶；所述的氯化反應(yīng)制備化合物3所用的溶劑選自氯化亞砜；所述的縮合反制備化合物4所用的溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺；所述的水解反應(yīng)制備化合物5所用的溶劑選自甲醇。

在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物2所用的反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度；所述的氯化反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的縮合反應(yīng)制備化合物4所用的溫度是溶劑的回流；所述的水解反應(yīng)制備化合物5所用的溫度是室溫。

本發(fā)明涉及一種1-(5-溴苯并[d]惡唑-2-基)哌啶-4-羧酸的制備方法，目前沒有其他相關(guān)專利文獻(xiàn)報(bào)道。

附圖說明

圖1是化合物1-(5-溴苯并[d]惡唑-2-基)哌啶-4-羧酸的合成路線圖。

下面通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。

具體實(shí)施例方式

實(shí)施例1

(1)5-溴苯并[d]惡唑-2-硫醇鉀的合成

把25g?2-氨基-4-溴苯酚和37g乙基黃原酸鉀加入到300ml吡啶中，加熱回流攪拌12小時，冷卻，濃縮，加入10％鹽酸，再加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有機(jī)相，干燥，濃縮，得到19g?5-溴苯并[d]惡唑-2-硫醇鉀。

(2)5-溴-2-氯苯并[d]惡唑的合成

把18g?5-溴苯并[d]惡唑-2-硫醇鉀加入到100ml氯化亞砜中，加熱回流攪拌4小時，冷卻至室溫，濃縮，得到13g?5-溴-2-氯苯并[d]惡唑。

(3)1-(5-溴苯并[d]惡唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯的合成

把12g?5-溴-2-氯苯并[d]惡唑和16g4-哌啶甲酸甲酯加入到150mlN,N-二甲基甲酰胺中，加入20g碳酸鉀，加熱回流攪拌22小時，冷卻，濃縮，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機(jī)相，干燥，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得13g?1-(5-溴苯并[d]惡唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯。

(4)1-(5-溴苯并[d]惡唑-2-基)哌啶-4-羧酸的合成

把12.5g?1-(5-溴苯并[d]惡唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯加入到110ml無水甲醇中，再加入110ml水，加入9g氫氧化鈉，室溫?cái)嚢?2小時，加入水和乙酸乙酯，萃取，分液，收集有機(jī)相，干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得7.4g?1-(5-溴苯并[d]惡唑-2-基)哌啶-4-羧酸。