[發明專利]一種乳糖酸紅霉素溶液的制備方法及其成鹽反應裝置

有效

• 申請號: 201410559834.6
• 申請日: 2014-10-20
• 公開（公告）號: CN104341474B
• 公開（公告）日: 2017-10-27
• 發明（設計）人: 李全學;余澤勇;廖孝曙;逯佩榮;彭朝暉;劉志軍;尋中華;陳楊柳;何東征;劉思川;萬陽浴;程志鵬;葛均友
• 申請（專利權）人: 湖南科倫制藥有限公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00;B01J19/00;B01J4/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司11227
• 代理人: 趙青朵,馮瓊

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，特別涉及一種乳糖酸紅霉素溶液的制備方法及成鹽反應裝置。

背景技術

乳糖酸紅霉素屬于大環內脂類抗生素，為水溶性紅霉素乳糖醛酸酯，對葡萄球菌屬、鏈球菌、革蘭陽性桿菌均具有抗菌活性；對除脆弱擬桿菌和梭桿菌屬以外的各種厭氧菌亦具抗菌活性；對軍團菌屬、胎兒彎曲菌、某些螺旋體、肺炎支原體、立克次體屬和衣原體屬也有抑制作用；奈瑟菌屬、流感嗜血桿菌、百日咳鮑特氏菌也可對乳糖酸紅霉素呈現敏感。乳糖酸紅霉素系抑菌劑，但在高濃度時對某些細菌也具殺菌作用。研究發現，乳糖酸紅霉素吸收后水解，釋放出活性成分紅霉素，紅霉素可以透過細菌細胞膜，在接近供位(“P”位)處與細菌核糖體的50S亞基成可逆性結合，阻斷了轉移核糖核酸(t-RNA)結合至“P”位上，同時也阻斷了多肽鏈自受位(“A”位)至“P”位的位移，使細菌蛋白質合成受抑制，從而起抗菌作用。

乳糖酸紅霉素抗菌譜廣，為國家基本藥物之一，其適應癥廣，臨床作為青霉素過敏患者治療溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌等所致的急性扁桃體炎、急性咽炎、鼻竇炎，溶血性鏈球菌所致的猩紅熱、蜂窩織炎，白喉及白喉帶菌者，氣性壞疽、炭疽、破傷風，放線菌病，梅毒，李斯特菌病等的替代用藥；還可以用于治療軍團菌病、肺炎支原體肺炎、肺炎衣原體肺炎、其他衣原體屬、支原體屬所致泌尿生殖系感染、沙眼衣原體結膜炎、淋球菌感染、厭氧菌所致口腔感染、空腸彎曲菌腸炎、百日咳。

常規的乳糖酸紅霉素溶液的制備方法包括以下步驟：通過離子交換獲得乳糖酸，之后乳糖酸與紅霉素發生成鹽反應即得。現有的乳糖酸紅霉素溶液制備方法制備獲得的乳糖酸紅霉素溶液成鹽后產品的含量較低，部分原輔料成分被損耗掉，導致乳糖酸紅霉素的收率較低、所得產品質量不穩定。所以，急需一種新的乳糖酸紅霉素溶液的制備方法，以提高乳糖酸紅霉素的收率，保證產品質量，提高乳糖酸紅霉素溶液的用藥安全。

發明內容

有鑒于此，本發明的發明目的在于提供一種乳糖酸紅霉素溶液的制備方法及成鹽反應裝置。本發明提供的乳糖酸紅霉素溶液的制備方法顯著提高了乳糖酸紅霉素的收率，保證了乳糖酸紅霉素溶液的質量，提高了乳糖酸紅霉素溶液的用藥安全。

為了實現本發明的發明目的，本發明采用如下的技術方案：

本發明提供了一種乳糖酸紅霉素溶液的制備方法，包括以下步驟：

步驟1：取乳糖酸鈉，經陽離子交換樹脂柱交換、分離，制備獲得乳糖酸溶液；

步驟2：取紅霉素、注射用水，經混合，得紅霉素混懸液；

步驟3：取步驟1所得乳糖酸溶液，滴加到步驟2所得紅霉素混懸液中，發生成鹽反應，經定容、脫碳，即得；

其中，紅霉素混懸液的濃度為60mg/mL～120mg/mL；乳糖酸溶液的濃度為145g/L～225g/L；

乳糖酸溶液的滴加速度為320mL/min～380mL/min。

在乳糖酸紅霉素的制備過程中，對乳糖酸的質量要求較高，在一定程度上，乳糖酸的純度越高制備獲得的乳糖酸紅霉素越穩定。本發明以乳糖酸鈉為原料，通過陽離子交換樹脂柱制備獲得了高純度的乳糖酸溶液，提高了乳糖酸的質量，有利于制備獲得質量穩定的乳糖酸紅霉素。本發明在制備乳糖酸紅霉素的過程中還發現，紅霉素對酸特別敏感，紅霉素在pH6-8范圍以外的水溶液中，24小時失效；pH＜5.5時，紅霉素也十分不穩定；當pH＝2時，4秒內其活性喪失10％；當pH＜1時，迅速失效。在制備過程中局部酸度過高會引起紅霉素性質發生相應的變化，產生多種副產物，影響所得乳糖酸紅霉素的收率和穩定性。本發明意外發現，在成鹽反應過程中，紅霉素混懸液的濃度為60mg/mL～120mg/mL、乳糖酸溶液的濃度為145g/L～225g/L時，成鹽反應條件較為溫和，且當乳糖酸溶液的滴加速度為320mL/min～380mL/min時，能夠有效解決成鹽反應中局部酸度過高的問題，提高了乳糖酸紅霉素的收率和穩定性。

優選地，本發明提供的制備方法中，步驟3中成鹽反應的反應溫度為0℃～8℃。

在本發明的一些實施例中，本發明提供的制備方法中，步驟3中成鹽反應的反應溫度為0℃～1.9℃。

本發明還發現，紅霉素對溫度也比較敏感，當成鹽反應的反應溫度為0℃～8℃時，更有利于乳糖酸紅霉素的制備，所得乳糖酸紅霉素的收率高、質量穩定。

在本發明的一些實施例中，本發明提供的制備方法中，步驟3中成鹽反應的反應時間以反應液的pH值達到pH6.9～7.2為止。