[發明專利]一種用作光動力藥物載體的上轉換熒光微米顆粒的制備方法

有效

• 申請號: 201410558235.2
• 申請日: 2014-10-18
• 公開（公告）號: CN104342145A
• 公開（公告）日: 2015-02-11
• 發明（設計）人: 王瑋;許冬;陳克正
• 申請（專利權）人: 青島科技大學
• 主分類號: C09K11/81
• 分類號: C09K11/81;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 王志義

技術領域

本發明涉及一種可以用作光動力藥物載體的上轉換熒光微米顆粒的合成方法，屬微納米材料制備及其在生物醫學中的應用領域。

背景技術

光動力療法(photo?dynamic?therapy，PDT)是一種非侵入性的癌癥治療方法，需要借助具有特定波長的光線和被稱為光敏劑(photosensitizers，PS)的光療藥物，其作用機理基于光敏劑和環境氧之間所發生的光化學反應。光敏劑是一類本身穩定無毒性，但可以在特定波長光束照射下生成有毒性的單線態氧和自由基的有機分子。光動力學治療中，將光敏劑預先注入機體，由于腫瘤組織高吸收、低代謝，一段時間后會特異性沉積在腫瘤組織。再以特定波長的光照射激活光敏劑，產生單線態氧和自由基等殺死腫瘤細胞，達到治療目的。

作為一種入侵性最小的治療手段，光動力療法在生物技術領域引發了人們極大的研究興趣。但是，目前用于臨床的光動力療法存在一個普遍的問題，即大部分光敏劑僅能吸收波長位于400-700nm波段的可見光，因此其光化學反應只能被可見光激活，若要實施光動力療法，必須用可見光照射注射有光敏劑的生物組織。而生物組織對可見光的吸收很強，導致可見光在生物組織內的穿透深度很小，僅有幾個毫米，無法到達組織內部，只能作用于組織的表皮，如皮膚、食道、口腔粘膜、肺癌、膀肌等表淺病理組織，因而其臨床應用受到了很大的限制，僅能用于體表惡性腫瘤、食管癌、胃腸道腫瘤、口腔腫瘤、膀胱癌等的治療。如果能夠在組織穿透力很強的近紅外(near-infrared，NIR)光的照射下實施光動力療法，就可以突破這些局限，原因是生物組織對近紅外光幾乎沒有吸收，與可見光相比，近紅外光的組織穿透深度更大，而且對健康的生物組織傷害更小。然而，由于大多數光敏劑只能吸收可見光，不能吸收近紅外光，因此，能夠在近紅外光照射下發射高強度可見光的上轉換熒光材料被人們寄予厚望，它們能夠作為光轉換器，首先將所吸收的近紅外光轉化為可見光，然后由可見光激活光敏劑的光化學反應，從而解決傳統PDT所面臨的問題，為深層腫瘤的光動力學治療提供可能。

2007年，Zhang等人率先報道了利用上轉換熒光納米粒子在癌癥光動力學治療中應用的機理。他們首先制備了二氧化硅薄層包覆的NaYF₄:Yb,Er(NaYF₄:Yb,Er@SiO₂)上轉換熒光納米粒子，該納米材料能夠在波長為974nm的近紅外光照射下發出波長為537nm和635nm的上轉換熒光，其中537nm的熒光恰好可以被最大光吸收波長為540nm的光敏劑MC540所吸收，并激活MC540的光化學反應，進一步用NaYF₄:Yb,Er負載光敏劑MC540，所制得的NaYF₄:Yb,Er@SiO₂-MC540復合納米粒子對癌細胞有明顯的光動力療效(J.Am.Chem.Soc.,2007,129,4526-4527)。自此，科研工作者們就一直致力于開發新型的上轉換熒光材料，并將其作為光動力藥物載體，負載各種光敏劑。

但目前來講，能夠用作光動力藥物載體的上轉換熒光材料種類仍然很少。其主要原因:一是上轉換材料的發光波長與光敏劑的吸收波長不匹配，無法有效激活光敏劑的光化學反應；二是上轉換熒光材料的顆粒尺寸較大，不能被細胞吞噬，因此無法將所負載的光敏劑運送到細胞中。

發明內容

本發明針對可用作光動力藥物載體的上轉換熒光材料種類較少的問題，提供了一種新型上轉換熒光材料的制備方法，通過該方法制備了鉺摻雜磷酸鐿(YbPO₄:Er)上轉換熒光微米顆粒，該材料能夠負載光敏劑部花青540，并能在近紅外光的照射下發出綠色熒光，其發光波長與光敏劑部花青540的最大光吸收波長非常接近，可有效激活部花青540的光化學反應。該材料粒徑小，生物相容性好，能夠被癌細胞吞噬，可以將所負載的光敏劑直接運送到細胞中，進一步提高了光動力療法的治療效果。

為實現上述目的，本發明通過如下技術方案實現：

本發明所述上轉換熒光微米顆粒的制備過程：

將硝酸鐿Yb(NO₃)₃、硝酸鉺Er(NO₃)₃、磷酸氫二銨(NH₄)₂HPO₄溶解于溶劑中，轉移至高壓釜中溶劑熱反應12小時后，進行高溫燒結制備鉺摻雜磷酸鐿(YbPO₄:Er)上轉換熒光微米顆粒。