[發明專利]一種西替利司他的制備方法

有效

• 申請號: 201410556475.9
• 申請日: 2014-11-11
• 公開（公告）號: CN104341370A
• 公開（公告）日: 2015-02-11
• 發明（設計）人: 邢艷秋;李運波;楊冬霞;齊玉威;邵濤明;婁艷華;王發明;馬媛媛
• 申請（專利權）人: 山東創新藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D265/26
• 分類號: C07D265/26
• 代理公司: 山東舜天律師事務所 37226
• 代理人: 李新海

技術領域

????本發明涉及一種西替利司他的制備方法，屬于藥物制備方法技術領域。

背景技術

西替利司他（2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮，cetilistat）是由Alizyme?公司開發的一種長效和強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，通過與胃和小腸腔內胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵使酶失活，而達到減少熱量攝入、控制體重的治療作用。該藥最大優點是不作用于神經系統，不影響胃腸道的其他酶活性，比現行的同類藥物奧利司它更加安全。其結構式如下：

西替利司他及其中間體的合成在美國專利US2007232825和US2003027821已有描述，國內文獻未見西替利司他合成工藝的相關報道。

美國專利US2007232825采用2-氨基-5-甲基苯甲酸起始原料，直接與氯甲酸十六醇酯酰化成環，得到西替利司他。該反應副產物多，難以純化，需要過硅膠柱，導致收率低，不適于大量工業化。路線如下：

專利US2003027821以對甲苯異氰酸酯為原料，與氯甲酸十六醇酯反應生成氨基甲酸酯中間體，經溴代、羰基化后，氯甲酸乙酯關環，得西替利司他。該方法需要用到大量冰醋酸，存在三廢排放較多、反應條件苛刻、對設備要求高、不利于工業化生產等缺陷。

發明內容

針對上述現有技術，本發明提供了一種西替利司他的制備方法。

本發明是通過以下技術方案實現的：

西替利司他的制備方法，步驟如下：

（1）以2-氨基-5-鹵代苯甲酸甲酯為原料，與三光氣反應得到2-甲氧羰基-4-鹵苯基異氰酸酯，具體反應條件為：將含有三光氣的有機溶液降溫至-20℃～10℃，緩慢滴加2-氨基-5-鹵代苯甲酸甲酯與堿的混合有機溶液，在堿的作用下三光氣分解為光氣，將2-氨基-5-鹵代苯甲酸甲酯轉化為2-甲氧羰基-4-鹵苯基異氰酸酯；反應溫度15℃～80℃，優選25℃～50℃，反應時間1～10小時，優選2～6小時。

上述反應結束后，直接加入十六醇，反應生成2-(十六烷氧羰基氨基)-5-鹵代苯甲酸甲酯，反應溫度20℃～100℃（優選20℃～50℃），反應時間2～6小時；反應結束后，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，甲醇重結晶，得到2-(十六烷氧羰基氨基)-5-鹵代苯甲酸甲酯；此兩步反應的收率為：85%～95%。

所述2-氨基-5-鹵代苯甲酸甲酯、十六醇、三光氣、堿四者的摩爾比為1:（1～1.5）:（0.35～1）:（1～5）。

所述含有三光氣的有機溶液中的溶劑，以及2-氨基-5-鹵代苯甲酸甲酯與堿的混合有機溶液中的溶劑，均為有機溶劑，其中，含有三光氣的有機溶液中，有機溶劑與三光氣的用量配比關系為：每克三光氣用8～12mL有機溶劑；2-氨基-5-鹵代苯甲酸甲酯與堿的混合有機溶液中，有機溶劑與2-氨基-5-鹵代苯甲酸甲酯的用量配比關系為：每克2-氨基-5-鹵代苯甲酸甲酯用2～20mL有機溶劑，優選3～10mL。

所述2-氨基-5-鹵代苯甲酸甲酯中鹵素為氯、溴或碘，優選溴。

所述有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、1,4-二氧六環、N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種，優選二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氫呋喃。

所述堿選自碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、醋酸鉀、醋酸鈉、DMAP、三甲胺、三乙胺、三丁胺、DIEA、DBU、咪唑、吡啶、N-甲基嗎啉中的一種或多種，優選三乙胺、DIEA、吡啶、DBU等有機堿。

（2）將2-(十六烷氧羰基氨基)-5-鹵苯甲酸甲酯，以及甲基硼酸、堿加入到水和有機溶劑中，氮氣保護下加入鈀催化劑，經Suzuki?偶聯后得到2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯，反應條件：60℃～110℃，2～5小時；反應完畢，冷卻降溫，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，甲醇或乙腈重結晶，得2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯；此步反應的收率為65%～75%。

所述2-(十六烷氧羰基氨基)-5-鹵苯甲酸甲酯、甲基硼酸、堿、鈀催化劑四者的摩爾比為1:（1～3）:（1～4）:（0.03～0.2）；所述水和有機溶劑的體積比為1：1～100，優選1:5～20；有機溶劑與2-(十六烷氧羰基氨基)-5-鹵苯甲酸甲酯的用量配比關系為：每克2-(十六烷氧羰基氨基)-5-鹵苯甲酸甲酯用2～20mL有機溶劑，優選3～10mL。