[發明專利]基于積雪草酸及其特定鹽的治療劑

有效

• 申請號: 201410554049.1
• 申請日: 2009-01-08
• 公開（公告）號: CN105017373B
• 公開（公告）日: 2017-01-04
• 發明（設計）人: 劉英;劉全海;秦燕;吳彤;徐智儒;劉珉宇;李飛;李燕;邁克爾·J·紐曼
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;C07C213/08;C07C215/10
• 代理公司: 上海弼興律師事務所31283
• 代理人: 薛琦,朱水平

本申請是國際申請日為2009年01月08日，國際申請號為PCT/US2009/030458，國家申請號為200980108867.6，進入中國國家階段日期為2010年09月09日，發明名稱為基于積雪草酸及其特定鹽的治療劑的申請的分案申請。

優先權要求?

本申請要求以下美國臨時申請的優先權：申請號為61/006，432，申請日為2008年1月11日，并在此全文引用并結合于本申請中。

技術領域

本發明涉及化學領域，具體涉及一種積雪草酸的制備方法、以及一種積雪草酸氨基丁三醇鹽及其制備方法。

背景技術

Bontems,Bull.Sci.Pharmacol.49:186-91(1941),首次報道了積雪草酸及其三糖皂甙能夠從積雪草中提取而得。積雪草是傘形科蒔蘿屬一年生小型草本植物，產自亞洲-環太平洋地區。積雪草酸及積雪草苷的化學結構如下所示：

參見：Polonsky,Compt.Rend.232:1878-80(1951)；和Bull.Soc.Chim.173-80(1953).?

積雪草提取物中含有積雪草酸和積雪草苷，已知可用于治療皮膚疤痕和慢性潰瘍。在有關方面，文獻也披露了使用積雪草提取物治療與結核病或麻風病相關的皮膚畸形。比如可參見：Boiteau?et?al.,Bull.Soc.Chim.31:46-51(1949).?

此類傷口愈合的藥理作用方式與誘發角質化有關，參見：May,Eur.J.Pharmacol.4:331-39(1968)，特別是通過促進皮膚纖維原細胞增殖和包括Ⅰ型膠原蛋白在內的細胞外基質的合成。比如可參閱：Lu?et?al.,Int’l?J.Dermatol.43:801-07(2004)；Skukla?et?al.,J.Ethnopharmacol.65:1-11(1999)。根據Bonte等人報道，Bonte?et?al.,Planta?Med.60:133-35(1994)，通過將積雪草苷和積雪草酸進行對比發現，前者分子中的糖部分對于其生物活性來說，似乎并非不可或缺。并且正如Grimaldi?et?al.,J.Ethnopharmacol.28:235-41(1990)中所論述，在人體口服之后，積雪草苷完全轉化成血漿積雪草酸。

基于對這些傷口愈合特性的認識，美國專利No.5,834,437中提出了包含積雪草酸或其衍生物的皮膚病制劑的方案。此外，也可參見美國專利No.6,417,349，其中，在肝纖維化動物模型中，通過腹腔給藥積雪草苷和羥基積雪草苷的水溶性提取物，達到了緩解癥狀的效果，其中所述的羥基積雪草苷也是由積雪草產生的一個相關化合物。除了愈合傷口和抗纖維化的功能以外，另據報道，在標準的(膠原誘導)關節炎嚙齒動物模型中，試驗證實，口服積雪草苷還降低了脾細胞和炎癥分子的水平，包括COX-2，PGE2，TNF-α?和IL-6，以及由此抑制或降低了多種關節炎參數，比如足爪腫脹、關節炎評分以及滑膜增生。參見：Li?et?al.,Yao?Xue?Xue?Bao(Acta?Pharma.Sinica)42:698-703(2007)。

盡管這些和其他的披露信息都提示了積雪草酸和積雪草苷的治療潛力，然而該潛力的實現卻面臨著很大的障礙。主要問題在于，這兩種化合物的提取都很困難，獲得的收率和純度都相對偏低。此外，對于用于治療性組合物中的積雪草酸鹽的制備，人們還知之甚少。在美國專利No.6,891,063中曾報道過某些適用于局部治療的積雪草酸鹽，主要是一些銨鹽。

發明內容

為了解決上述積雪草酸提取困難，所得產物的收率和純度都相對偏低的技術問題，本發明提供了一種積雪草酸的制備方法、以及一種積雪草酸氨基丁三醇鹽及其制備方法。

因此，為解決上述技術問題，本發明采取的技術方案之一為：一種積雪草酸的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：在積雪草苷粉末中加入8×4％NaOH/50％EtOH溶液，加熱回流3-4小時，在所得水解產物中加入鹽酸調節pH至4-5抽濾，棄去濾液，將所得濾餅依次用水、30％EtOH溶液洗滌直到濾液接近無色，棄去濾液，在所得濾餅中加入8×無水乙醇回流直到固體溶解，加入2×活性炭，回流30分鐘，趁熱抽濾，棄去用過的活性炭，在濾液中加入2×活性炭回流30分鐘，趁熱抽濾，棄去用過的活性炭，將所得濾液冷至室溫，加水，直到沒有新的沉淀生成，所得沉淀即為積雪草酸，其中所述的百分比為質量體積比。