[發明專利]葡萄糖衍生物陽離子脂質體納米顆粒的制備方法

有效

• 申請號: 201410553872.0
• 申請日: 2014-10-20
• 公開（公告）號: CN105585597B
• 公開（公告）日: 2019-02-19
• 發明（設計）人: 曾佑林;何成喜;劉美艷
• 申請（專利權）人: 湖南師范大學;曾佑林
• 主分類號: C07H15/04
• 分類號: C07H15/04;C07H1/00;A61K47/26;A61K9/127;A61K48/00
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1.一系列葡萄糖衍生物陽離子脂質體納米顆粒的制備方法，其特征在于該制備方法包括如下步驟：

(1)以葡萄糖為原料，以高氯酸為催化劑，乙酸酐為酰化劑及反應溶劑，經酸催化乙酰化反應，經結晶純化處理得到白色粉末狀固體1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-α,β-D-吡喃葡萄糖；

(2)以二氧六環和甲醇為混合溶劑，1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-α,β-D-吡喃葡萄糖與氨氣反應，選擇性脫1-O-乙酰基，經柱層析分離純化得淡黃色漿狀物2,3,4,6-四-O-乙酰基-α,β-D-吡喃葡萄糖；

(3)以無水二氯甲烷為溶劑，無水碳酸鉀為催化劑，2,3,4,6-四-O-乙酰基-α,β-D-吡喃葡萄糖與三氯乙腈反應，經柱層析分離純化得淡色漿狀物2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亞胺酯；

(4)以無水二氯甲烷為溶劑，三氟甲磺酸三甲基硅酯(簡稱為TMSOTf)為催化劑，步驟(3)所得淡黃色漿狀物2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亞胺酯與3-氯-1-丙醇發生糖苷化反應，經柱層析分離純化得白色晶體3’-氯丙基2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷；

(5)以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，3’-氯丙基2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷與疊氮化鈉反應，經柱層析分離純化得到白色固體3’-疊氮基丙基2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷；

(6)以甲醇為溶劑，3’-疊氮基丙基2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷與氨氣反應脫去全部乙酰基，經柱層析分離純化得淡黃色漿狀物3’-疊氮基丙基β-D-吡喃葡萄糖苷；

(7)室溫下，以濃硫酸為催化劑，步驟(6)所得產物與2,2-二甲氧基丙烷反應，經柱層析分離純化得淡黃色漿狀物3’-疊氮基丙基4,6-O-異丙叉基-β-D-吡喃葡萄糖苷；

(8)以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，以氫化鈉為催化劑，月桂基溴、肉豆蔻基溴、鯨蠟基溴和硬脂基溴分別與3’-疊氮基丙基4,6-O-異丙叉基-β-D-吡喃葡萄糖苷發生威廉姆遜醚化反應，經柱層析分離純化分別得到3’-疊氮基丙基2,3-二-O-正十二烷基-4,6-O-異丙叉基-β-D-吡喃葡萄糖苷、3’-疊氮基丙基2,3-二-O-正十四烷基-4,6-O-異丙叉基-β-D-吡喃葡萄糖苷、3’-疊氮基丙基2,3-二-O-正十六烷基-4,6-O-異丙叉基-β-D-吡喃葡萄糖苷和3’-疊氮基丙基2,3-二-O-正十八烷基-4,6-O-異丙叉基-β-D-吡喃葡萄糖苷；

(9)以甲醇為溶劑，3’-疊氮基丙基2,3-二-O-正十二烷基-4,6-O-異丙叉基-β-D-吡喃葡萄糖苷、3’-疊氮基丙基2,3-二-O-正十四烷基-4,6-O-異丙叉基-β-D-吡喃葡萄糖苷、3’-疊氮基丙基2,3-二-O-正十六烷基-4,6-O-異丙叉基-β-D-吡喃葡萄糖苷和3’-疊氮基丙基2,3-二-O-正十八烷基-4,6-O-異丙叉基-β-D-吡喃葡萄糖苷分別與乙酰氯反應脫去異丙叉基，經柱層析分離純化分別得到3’-疊氮基丙基2,3-二-O-正十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷、3’-疊氮基丙基2,3-二-O-正十四烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷、3’-疊氮基丙基2,3-二-O-正十六烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷和3’-疊氮基丙基2,3-二-O-正十八烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷；

(10)以甲醇為溶劑，鈀碳為催化劑，3’-疊氮基丙基2,3-二-O-正十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷、3’-疊氮基丙基2,3-二-O-正十四烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷、3’-疊氮基丙基2,3-二-O-正十六烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷和3’-疊氮基丙基2,3-二-O-正十八烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷分別與甲醛和氫氣反應得到叔胺，經柱層析分離純化分別得到3’-N,N-二甲胺基丙基2,3-二-O-正十二烷基-β-D-吡喃葡萄苷3’-N,N-二甲胺基丙基2,3-二-O-正十二烷基-β-D-吡喃葡萄苷、3’-N,N-二甲胺基丙基2,3-二-O-正十四烷基-β-D-吡喃葡萄苷、3’-N,N-二甲胺基丙基2,3-二-O-正十六烷基-β-D-吡喃葡萄苷和3’-N,N-二甲胺基丙基2,3-二-O-正十八烷基-β-D-吡喃葡萄苷；

(11)步驟(10)得到的3’-N,N-二甲胺基丙基2,3-二-O-正十二烷基-β-D-吡喃葡萄苷、3’-N,N-二甲胺基丙基2,3-二-O-正十四烷基-β-D-吡喃葡萄苷、3’-N,N-二甲胺基丙基2,3-二-O-正十六烷基-β-D-吡喃葡萄苷和3’-N,N-二甲胺基丙基2,3-二-O-正十八烷基-β-D-吡喃葡萄苷分別與碘甲烷進行季銨鹽化反應，經柱層析分離純化分別得到白色固體3’-(N,N,N-三甲基碘化銨基)丙基2,3-二-O-正十二烷基-β-D-吡喃葡萄苷、3’-(N,N,N-三甲基碘化銨基)丙基2,3-二-O-正十四烷基-β-D-吡喃葡萄苷、3’-(N,N,N-三甲基碘化銨基)丙基2,3-二-O-正十六烷基-β-D-吡喃葡萄苷、3’-(N,N,N-三甲基碘化銨基)丙基2,3-二-O-正十八烷基-β-D-吡喃葡萄苷；

(12)以步驟(6)得到的3’-疊氮基丙基β-D-吡喃葡萄糖苷為原料，以四氫呋喃和水為溶劑，用三苯基膦還原疊氮得到伯胺，經柱層析分離純化得淡黃色漿狀物3’-氨基丙基β-D-吡喃葡萄糖苷；

(13)以甲醇、乙醇為溶劑，無水碳酸鉀提供堿性環境，在加熱的條件下，步驟(12)得到的3’-氨基丙基β-D-吡喃葡萄糖苷分別與月桂基溴、肉豆蔻基溴、鯨蠟基溴和硬脂基溴反應，經柱層析分離純化分別得到無色油狀物3’-(N,N-二正十二烷基)丙基β-D-吡喃葡萄糖苷、3’-(N,N-二正十四烷基)丙基β-D-吡喃葡萄糖苷、3’-(N,N-二正十六烷基)丙基β-D-吡喃葡萄糖苷和3’-(N,N-二正十八烷基)丙基β-D-吡喃葡萄糖苷；

(14)步驟(13)得到的3’-(N,N-二正十二烷基)丙基β-D-吡喃葡萄糖苷、3’-(N,N-二正十四烷基)丙基β-D-吡喃葡萄糖苷、3’-(N,N-二正十六烷基)丙基β-D-吡喃葡萄糖苷和3’-(N,N-二正十八烷基)丙基β-D-吡喃葡萄糖苷分別與碘甲烷進行季銨鹽化反應，經柱層析分離純化分別得到白色固體3’-(N-甲基-N,N-二正十二烷基碘化銨基)丙基β-D-吡喃葡萄糖苷、3’-(N-甲基-N,N-二正十四烷基碘化銨基)丙基β-D-吡喃葡萄糖苷、3’-(N-甲基-N,N-二正十六烷基碘化銨基)丙基β-D-吡喃葡萄糖苷、3’-(N-甲基-N,N-二正十八烷基碘化銨基)丙基β-D-吡喃葡萄糖苷；

(15)步驟(11)和步驟(14)得到的固體經超聲波振蕩水分散后得到相應的葡萄糖衍生物陽離子脂質體納米顆粒。