[發明專利]二苯并喹嗪類化合物實體及其用途

在審

• 申請號: 201410553630.1
• 申請日: 2014-10-17
• 公開（公告）號: CN105566316A
• 公開（公告）日: 2016-05-11
• 發明（設計）人: 劉力
• 申請（專利權）人: 劉力
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03;A61K31/4375;A61P29/00;A61P25/20;A61P9/12;A61P9/06;A61P1/14;A61P11/14;A61P25/18;A61P25/30;A61P35/00;A61P9/00;A61P9/10
• 代理公司: 北京華沛德權律師事務所 11302
• 代理人: 劉杰

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說是提供具有鎮痛、鎮靜、催眠、安定、治療 高血壓、抗心律失常、功能性消化不良、止咳、抗精神分裂癥、戒毒、逆轉腫瘤細胞 耐藥性、延緩或減輕心肌缺血再灌注損傷等作用的二苯并喹嗪生物堿類化合物實體及 其用途——鹽酸羅通定結晶水合物及其制備和用途。

背景技術

化學藥物的多晶型在藥物研究中具有重要地位。在藥物學領域，藥物晶型和藥物 水合物或藥物溶劑化合物的研究工作已列于國家十二五重大新藥創制科技重大專項的 研究范圍。化合物的溶劑化合物包括水合物很早就在藥物中比較多的被制備和應用， 譬如美國藥典36版、歐洲藥典6.1版以及中國藥典2010版收載的抗腫瘤藥物環磷酰胺 常溫在固體以一水合物形式存在，該化合物實體在40℃左右就開始失去結晶水，72℃ 左右就失去全部結晶水。最近二十多年以來，不僅是具有同一個分子式藥物的晶型不 斷被發現，而且具有同一母體但不同分子式藥物溶劑化合物的研究也不斷取得新的進 展。甚至調節血糖藥物達格列嗪都在研究以達格列嗪丙二醇水合物為核心的藥物制劑， 該抗糖尿病藥物達格列嗪不僅含有水，而且還含有有機溶劑丙二醇。這是一個含有兩 分子有機溶劑的溶劑化合物，盡管丙二醇的毒性大于水。

熱分析方法在材料科學、化學或藥物分析等中具有重要的價值和地位，能單獨用 來檢測化合物的多晶型或過程中晶型的變化(李增余，《熱分析》，清華大學出版社， 1987年8月第一版)。差熱分析法(DTA)是較為常用的分析方法，它既可用于物質的定 性鑒別，也可用于定量分析，早在1968年的第二屆國際熱分析會議上，就被Barta等 用來鑒定未知化合物。國外許多國家的藥典早已收載差熱分析法，該方法尤其對于具 不同晶型的同一化合物的鑒別具有獨特的優點。十幾年前，差熱分析法在我國不僅在 化工、制藥系統就已廣為應用，而且在復雜的中藥鑒別中也開始應用(張漢明，等， 珍珠粉及其偽品的差熱分析研究，中成藥，1999,21(4):173-175)。在晶型研究中，差示 掃描(DSC)可完成藥物純度評估、鑒別、多晶態分析等多項研究(朱兵,劉繼濤.DSC在 藥物分析中的應用，流程工業，2008,15:64-66)，(林克江,陳衛,尤啟冬.差示掃描量熱 法檢測那格列奈多晶型,藥學學報,2002,37(1):46-49)。而藥物的多晶型并非在罕見或昂 貴的溶劑中才能制備，通過常用的溶劑、溫度、時間等或其它細微的改變能出乎意料 的獲得化合物的多晶型(杜青,平其能.鹽酸丁螺環酮的多晶型研究,中國藥科大學學 報,2000,31(2):102-104)。在熱分析領域，TG-DTA或TG-DSC的聯用更是給化合物的分 析帶來更多的便利。

鹽酸羅通定系二苯并喹嗪生物堿類化合物，鹽酸羅通定具有鎮痛、鎮靜、催眠、 安定、治療高血壓、抗心律失常、功能性消化不良、止咳、抗精神分裂癥、治療海洛 因等藥物依賴性、戒毒、逆轉腫瘤細胞耐藥性、延緩或減輕心肌缺血再灌注損傷、鈣 拮抗劑、保肝作用、防止內臟牽連反應等作用。目前公開的文獻僅報道了鹽酸羅通定 及母體化合物羅通定的藥理與臨床應用狀況等，如參考文獻：文獻1、閔清，等，左旋 四氫巴馬亭對小鼠實驗性肝損傷的作用，中藥藥理與臨床2006；22(3、4)99；文獻2、 杜遠東，趙玉珍，羅通定的藥理作用和臨床應用研究進展，西北藥學雜志，2012， 27(1):91-93；文獻3、趙娜，等，左旋四氫巴馬汀在治療藥物成癮中的應用研究進展， 中國藥物依賴性雜志，2011,20(1):8-12；文獻4、龐君，周昕,顱痛定對小兒咳嗽的 療效探討，菏澤醫專學報，1999，11(3):39；文獻5、王云嬌，等，羅通定片鎮痛、鎮 靜作用的實驗研究，中藥材，2006年第29卷第7期，p713-714；文獻6、孫聊東，孫英 國，羅通定治療快速型心律失常76例，中國新藥與臨床雜志，1999,18(3):185-186；等。 但到目前為止，國內外尚沒有公開的文獻報道本發明的鹽酸羅通定結晶水合物及其制 備方法和用途。

發明內容