[發明專利]水溶性冬凌草甲素衍生物及其制備方法

在審

• 申請號: 201410550613.2
• 申請日: 2014-10-16
• 公開（公告）號: CN104327089A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發明（設計）人: 劉自成;姚志勇;李新宇;支欽
• 申請（專利權）人: 深圳市健元醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D493/08
• 分類號: C07D493/08;A61P35/00
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 郎堅

技術領域

本發明涉及天然藥物及藥物化學領域，具體涉及一類水溶性冬凌草甲素衍生物及其制備方法。

技術背景

冬凌草甲素(Oridonin)是從唇形科(Labtea)香茶菜屬(Rabdosia)植物中分離出的一種貝殼杉烯二萜類(ent-kaurene?diterpenoid)天然有機化合物，也是冬凌草中主要的抗腫瘤有效成分，具有清熱解毒、活血化瘀、抗菌消炎、抗腫瘤等功效。研究發現，冬凌草甲素具有確切的體內外抗腫瘤活性，抗腫瘤譜廣，對人體食管鱗癌細胞、肉瘤S180、網織細胞肉瘤實體型(ARS)、艾氏腹水癌、肝癌BEL-7402、肺癌SPCA-1細胞等均具有明顯的殺傷作用，臨床上用于治療原發性肝癌、食管癌、賁門癌等。

但是冬凌草甲素難溶于水，可溶于乙醚、甲醇、乙醇等有機溶劑，其在水中的溶解度僅為0.75mg/ml，其在水中溶解度差的性質大大限制了其作為藥物在臨床上的應用。

發明內容

本發明的目的是在不破壞冬凌草甲素α-環外亞甲基環戊酮活性中心的前提下，通過改變1位取代基，從而提供一類高水溶性冬凌草甲素衍生物，此類衍生物作為前藥化合物，在血液中可以很快轉化為冬凌草甲素而發揮治療作用。

本發明所制備的冬凌草甲素衍生物用通式(1)表示為：

通式(1)

其中：

R₁代表CR₂R₃OPO₃M₂、CONR₄R₅、CONR₄R₅·A；

其中R₂、R₃分別代表H，或者C1-C6的直連或支鏈烷基，或者取代烷烴，例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等；

R₄、R₅分別代表H，或含有O、N等的C1-C6的直連或支鏈烷基或含有O,N等的五員或六員雜環基團，例如：N,N-二甲基甲基，N,N-二甲基乙基，N,N-二甲基丙基，N,N-二甲基丁基，N,N-二甲基戊基，N,N-二甲基己基，吡咯環基，哌啶環基，哌嗪環基，嗎啉環基等；R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃分別代表H，或含有O、N等的C1-C6的直連或支鏈，N,N-二甲基甲基，N,N-二甲基乙基，N,N-二甲基丙基，N,N-二甲基丁基，N,N-二甲基戊基，N,N-二甲基己基，吡咯環基，哌啶環基，哌嗪環基，嗎啉環基等；

A代表無機酸或者有機酸，包括鹽酸、硫酸、磷酸等無機酸或者醋酸、草酸、枸櫞酸、富馬酸，蘋果酸，乳酸等有機酸；

M代表金屬離子或銨鹽離子，優選為K⁺、Na⁺、1/2Mg²⁺、1/2Ca²⁺、NR₆R₇R₈R₉⁺；

R₆、R₇、R₈、R₉分別代表H，或者C1-C6的直連或支鏈烷基，或者取代烷烴；例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊機、新戊基、己基等。

優選地，本發明化合物是其中R₁代表CR₂R₃OPO₃Na₂，最優選為R₁代表CH₂OPO₃Na₂。

優選地，本發明化合物是其中R1代表CONR₄R₅，更優選為R₁代表CONHCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂。