[發明專利]間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基)苯甲酰胺類化合物及其合成方法和應用

無效

• 申請號: 201410550192.3
• 申請日: 2014-10-16
• 公開（公告）號: CN104311494A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發明（設計）人: 張三奇;王曉朦;呂社民;辛敏行;胡森科
• 申請（專利權）人: 西安交通大學
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 徐文權

技術領域

本發明屬于抗腫瘤藥物技術領域，具體涉及一種間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基)苯甲酰胺類化合物及其合成方法和用途。

背景技術

癌癥是嚴重威脅人類健康的惡性疾病之一。近30年來，我國癌癥發生率正處于快速上升期，癌癥發病率約為200/10萬人，每年癌癥發病人數約260萬，在治患者600萬人以上，死亡180萬人。

目前，癌癥的治療手段仍然是傳統的手術治療、放射治療及藥物治療，但在很大程度上仍是以藥物治療為主。因此，研究開發新的抗腫瘤藥物具有重要意義。

近年來，隨著腫瘤分子生物學研究的進展，對腫瘤發病機理有了更多的認識，找到了許多抗腫瘤藥物作用的新靶點，使抗腫瘤藥物的發展取得許多新的成就，如拓撲異構酶抑制劑、蛋白激酶抑制劑、PI3K抑制劑，mTOR抑制劑等。

在多數腫瘤細胞中，一些激酶呈現高表達或過度激活。針對這一特點，已經開發了吉非替尼、伊馬替尼、埃羅替尼、埃克替尼、索拉非尼、舒尼替尼和拉帕替尼等靶向激酶的抗腫瘤藥物。但是，有些藥物應用于臨床后發現其有效率并不高，有些作用于單一靶點的藥物容易產生耐藥性。因此，研發新的抗腫瘤藥物或同時作用于多個靶點的抗腫瘤藥物具有重要意義。

文獻J.Med.Chem.2011,54,7579-7587和J.Med.Chem.2008,51,5522-5532報道，抗腫瘤候選GDC-0980和GDC-0941具有很好的抑制激酶PI3K的活性，動物實驗證明兩種候選藥物具有很好的抗腫瘤活性，但是，兩種候選藥物結構復雜，合成難度大。

發明內容

本發明的目的在于提供一種間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基)苯甲酰胺類化合物及其合成方法和應用，該類化合物具有抗腫瘤活性，可應用于抗腫瘤藥物制劑的制備，而且其合成原料易得、合成方法容易實現。

本發明是通過以下技術方案來實現：

一種間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基)苯甲酰胺類化合物，該類化合物的結構式如下式：

其中，R¹為羥基，甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或氫，R¹連接在苯環的2-位或3-位；R²為甲氧基或取代的烷氧基。

所述的4-嗎啉基-2-喹唑啉基為4-嗎啉基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基，或4-嗎啉基-6-甲氧基-7-(2-(1-四氫吡咯基)乙氧基)-2-喹唑啉基。

一種間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基)苯甲酰胺類化合物的合成方法，包括以下步驟：

1)將2,4-二氯喹唑啉類化合物與嗎啉反應，得到中間體A；

2)將2-取代-5-溴苯甲酰胺或3-取代-5-溴苯甲酰胺制備成中間體B；

3)中間體B不經分離直接與中間體A進行鈴木反應，得到間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基)苯甲酰胺類化合物。

步驟3)所述的鈴木反應是在鈀配合物催化下，將中間體A、中間體B與堿金屬鹽在溶劑中混合，在氮氣保護下攪拌回流反應2～10h，蒸出溶劑，分離得到間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基)苯甲酰胺類化合物。

所述的中間體A為2-氯-4-嗎啉基-6，7-二甲氧基喹唑啉或2-氯-4-嗎啉基-6-甲氧基-7-(2-(1-四氫吡咯基)乙氧基)喹唑啉。

所述的中間體B為2-甲氧基-5-硼酸頻哪醇酯苯甲酰胺，3-甲氧基-5-硼酸頻哪醇酯苯甲酰胺，3-芐氧基-5-硼酸頻哪醇酯苯甲酰胺，3-三氟甲基-5-硼酸頻哪醇酯苯甲酰胺或3-三氟甲氧基-5-硼酸頻哪醇酯苯甲酰胺。

所述的堿金屬鹽為碳酸鈉、碳酸鉀或醋酸鈉，且賤金屬鹽與中間體A的摩爾比為1:1～5:1；所述的鈀配合物為PdCl₂(dppf)或PdCl₂(PPh₃)₂。

所述的溶劑為二氧六環、乙二醇二甲醚或水中的一種或幾種；且1摩爾的中間體A加入到5～10L的溶劑中進行反應。

間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基)苯甲酰胺類化合物在制備抗腫瘤藥物制劑中的應用。

間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基)苯甲酰胺類化合物添加輔料制成片劑、膠囊劑或注射劑，其中每片或粒或支制劑中含有10～500mg的間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基)苯甲酰胺類化合物；

所述的輔料包括穩定劑、增溶劑、潤滑劑或崩解劑中的一種或幾種。

與現有技術相比，本發明具有以下有益的技術效果：