[發(fā)明專利]MicroRNA-383在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410548891.4
• 申請日: 2014-10-16
• 公開（公告）號: CN104368013A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫方霖
• 申請（專利權(quán)）人: 同濟大學(xué)
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海科盛知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31225
• 代理人: 葉敏華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及，尤其是涉及一種MicroRNA-383在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

在抗腫瘤治療中，誘導(dǎo)細胞發(fā)生凋亡是去除損傷細胞的關(guān)鍵(參見文獻Hengartner?MO?The?biochemistry?ofapoptosis.Nature?2000，407：770-776)。一些能夠誘導(dǎo)細胞基因組毒性或代謝毒性的藥物正被廣泛應(yīng)用于臨床腫瘤治療中，但是腫瘤細胞在治療過程中常發(fā)生耐藥，導(dǎo)致治療無效。如何提高腫瘤細胞對這些放化療藥物的敏感性是抗腫瘤治療取得成功的關(guān)鍵。

microRNA(miRNA)是一類長度約21～25bp的非編碼蛋白質(zhì)單鏈小分子RNA，廣泛存在于多細胞生物和病毒體中，主要通過核酸序列互補匹配結(jié)合到特定的靶mRNA上調(diào)控基因表達，導(dǎo)致mRNA降解或者抑制蛋白質(zhì)翻譯，是一種起負調(diào)控作用的分子。miRNA廣泛參與了生物體的多種生理過程。研究發(fā)現(xiàn)miRNA參與調(diào)控細胞對基因組毒性刺激的敏感度，如miR-24可提高血細胞對基因組毒性藥物的敏感性(參見文獻Lal?A，Pan?Y，Navarro?F，et?al.miR-24-mediated?downregulation?of?H2AX?suppresses?DNA?repair?in?terminally?differentiated?blood?cells.Nat?Struct?Mol?Biol?2009，16：492-498)，miR-421可誘導(dǎo)細胞對電離輻射產(chǎn)生高敏感(參見文獻Hu?H，Du?L，Nagabayashi?G，?Seeger?RC，Gatti?RA.ATM?is?down-regulated?by?N-Myc-regulated?microRNA-421.Proc?Natl?Acad?Sci?U?S?A.2010，107：1506-1511)，miR-214高表達導(dǎo)致卵巢癌細胞對順鉑耐藥(參見文獻Yang?H，Kong?W，He?L，et?al.MicroRNA?expression?profiling?in?human?ovarian?cancer：miR-214induces?cell?survival?and?cisplatin?resistance?by?targeting?PTEN.Cancer?Res.2008，68：425-433)，miR-504減少依托泊苷誘導(dǎo)凋亡的發(fā)生(參見文獻14.Hu?W，Chan?CS，Wu?R，Zhang?C，Sun?Y，et?al.Negative?regulation?of?tumor?suppressor?p53by?microRNA?miR-504.Mol?Cell(2010)38：689-699)。

Gadd45g(growth?arrest?and?DNA-damage-inducible?45gamma)是應(yīng)激-反應(yīng)蛋白，與Gadd45a和Gadd45b一樣，通過MTK1/MEKK4激酶激活p38/JNK通路，對環(huán)境刺激發(fā)生反應(yīng)，調(diào)控DNA修復(fù)、細胞周期和細胞分化等生物過程。目前的研究大都集中在探索Gadd45g的下游調(diào)控作用上，對于Gadd45g上游是否受到miRNA的調(diào)節(jié)并沒有報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種MicroRNA-383在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)：

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)Gadd45g是MicroRNA-383的直接靶蛋白，在人乳腺癌細胞系MCF-7和MDA-MB-231中MicroRNA-383可提高腫瘤細胞對UV照射和順鉑化療的敏感性。在小鼠ES細胞中MicroRNA-383同樣調(diào)控Gadd45g表達，但是不影響ES細胞凋亡。這一發(fā)現(xiàn)首次證實MicroRNA-383可提高乳腺癌細胞對基因組毒性藥物的敏感性，分子機制與Gadd45g作用相關(guān)。

本發(fā)明的第一方面，提供了MicroRNA-383在提高惡性腫瘤細胞放化療敏感性中的應(yīng)用。

本發(fā)明的第二方面，提供了MicroRNA-383通過直接結(jié)合Gadd45g?mRNA的3-UTR端，調(diào)控Gadd45g蛋白的表達，促進腫瘤細胞對放化療的敏感性。

本發(fā)明的第三方面，提供了在小鼠ES細胞中，MicroRNA-383通過直接結(jié)合Gadd45g?mRNA的3-UTR端，調(diào)控Gadd45g蛋白的表達，阻止ES細胞分化，但是不影響ES細胞凋亡。