[發明專利]維生素D2與D3的共晶及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201410546268.5
• 申請日: 2014-10-15
• 公開（公告）號: CN104356038A
• 公開（公告）日: 2015-02-18
• 發明（設計）人: 梅雪鋒;王建榮;朱冰清;李莎
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07C401/00
• 分類號: C07C401/00;A61K31/593;A61P19/08
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 劉鋒;鄭丹

技術領域

本發明屬藥物化學及結晶工藝技術領域，具體涉及維生素D₂與D₃的共晶及其制備方法和用途。

背景技術

藥物共結晶(共晶)是指藥物活性成分(API)分子與其他生理上可接受的酸、堿、鹽、非離子化合物分子以氫鍵、π-π堆積作用、范德華力和其他非共價鍵相連而結合在同一晶格中。共晶在藥物中最大的應用價值就是可以在不改變藥物共價結構的同時引入新的組分，大大改善藥物的理化性質，如穩定性，熔點、溶解速率、溶出速率、生物利用度等，并且由于配體(CCF)的種類有很多，藥物的性質也可以相應得到不同程度的調節?；钚运幬锍煞值拿恳环N新的固體形態所表現出來的物理性質的不同會影響其儲存穩定性、可壓性和密度、以及溶解度和溶出速率。

與鹽類、溶劑化物等其他固體形態相比，共晶在藥物研發中有著更大的優勢。首先，對于溶劑化物來說，因為在藥劑學上可以接受的溶劑種類有限，而且溶劑化物在制劑過程中經常發生去溶劑(水)現象，轉變為不穩定的無定形或者溶解性更差的晶型。其次，相對于鹽來說，因為成鹽要求原料藥至少有一個離子化的中心，而藥物共晶中的各個組分可以是中性分子，因而藥物共晶可以涵蓋所有的API，包括酸、堿和非離子化合物；并且，潛在的用來和API形成共晶的分子也很多，這些物質可能包括食品添加劑、防腐劑、藥用輔料、礦物質、維生素、氨基酸以及其他活性分子，甚至可以是其他的API?？偟膩碚f，共晶是一種有廣泛應用前景的固體形態，對藥物的處方前研究和劑型設計具有深遠影響。

一種共晶由于其特定的晶體形態以及特定的化學成分，可能擁有獨一無二的性質。比如，與API相比，共晶具有更加良好的藥理和制藥特性，更容易加工；共晶有更具優勢的溶出度和溶解度，能使人體更有效地利用藥物活性成分，因此有更好的生物利用度；共晶擁有更好的儲存穩定性?？傊簿Э赡軗碛谐酥委熜Ч酝獾钠渌欣再|。

維生素D(vitamin?D)為固醇類衍生物，具抗佝僂病作用，又稱抗佝僂病維生素。目前認為維生素D也是一種類固醇激素，維生素D家族成員中最重要的成員是D₂(麥角鈣化醇)和D₃(膽鈣化醇)。維生素D₂(vitamin?D₂)的化學名為：9,10-開環麥角甾-5,7,10(19),22-四烯-3-醇，其化學結構式如下：

維生素D₃(vitamin?D₃)的化學名為：9,10-開環膽甾-5,7,10(19)-三烯-3-醇，其化學結構式如下：

維生素D₂和D₃在體內經肝、腎代謝后，具有促進小腸對鈣吸收的作用，可作為缺鈣患者的輔助用藥。由于維生素D₂和D₃不穩定，對光、熱敏感，在空氣中氧化和光化分解等多種產物后失去活性。

發明內容

針對現有技術中存在的上述不足，本發明提供了一種維生素D₂和D₃的共晶。本發明采用構象選擇性共結晶的基礎上，獲得維生素D₂和D₃的共晶。研究發現，維生素D₂與D₃的共晶具有結晶度高、吸濕性小的特點，并形成規整的晶體型態，穩定性顯著增強，因而有利于藥物的工藝處理和物化性能的改善，提高成藥性能。

所述維生素D₂和D₃的共晶的化學結構式為：

所述維生素D₂與D₃的共晶的X-射線粉末衍射圖譜中在2θ角5.06,6.67,8.63,8.83,10.15,13.47,14.19,15.26,15.64,16.60,17.20,17.90,18.26,21.73,23.46°處具有特征衍射峰。更特別地，所述維生素D₂與D₃的共晶具有大體上如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜。

所述維生素D₂與D₃的共晶為正交晶系，空間群為P2₁2₁2₁，晶胞參數為：α＝β＝γ＝90°，晶胞體積為

所述維生素D₂與D₃的共晶的差示掃描量熱分析在約97℃有特征吸熱峰。