[發明專利]1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B及其制備方法

在審

• 申請號: 201410542984.6
• 申請日: 2014-10-14
• 公開（公告）號: CN104356121A
• 公開（公告）日: 2015-02-18
• 發明（設計）人: 陳敏華;張炎鋒;楊朝惠;陸飛;張曉宇
• 申請（專利權）人: 蘇州晶云藥物科技有限公司
• 主分類號: C07D409/10
• 分類號: C07D409/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及化學醫藥領域，特別是涉及1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型及其制備方法。?

背景技術

1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(式Ⅰ所示的化合物)，又名坎格列凈，是由強生制藥(Johnson&Johnson)的子公司楊森制藥公司研發，于2013年3月29日獲FDA批準用于治療Ⅱ型糖尿病的降血糖藥物，是FDA批準的首個鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑。SGLT2抑制劑能夠特異性抑制腎臟對葡萄糖的重吸收,使過量的葡萄糖從尿液中排出從而直接降低血糖水平。該藥物分子的結構如下所示：?

眾所周知，同一藥物的不同晶型往往導致藥物溶解度存在差異,可造成藥物溶出度和生物利用度的不同,從而影響藥物在體內的吸收利用,繼而使藥物療效產生差異。因此，不同晶型的溶解度是藥物開發中劑型選擇時關注的首要問題之一,也是藥物能否有效吸收的關鍵之一。許多藥物往往難溶于水,所以通過篩選不同的晶型改善溶解度，從而提高其生物利用度和療效具有重要意義。?

專利CN101573368B公開了坎格列凈的半水合物晶型。該晶型最終被用于?工業化生產。?

專利CN101801371B公開了坎格列凈的晶型及其結晶方法，該文獻中描述的結晶方法步驟較多，且需要在氬氣保護的條件下進行。?

專利CN103889429A公開了坎格列凈與L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-苯丙氨酸的共晶以及無定形，該專利主要是描述坎格列凈與其他各種輔劑形成的共晶及其結晶方法。?

本發明人在實驗研究過程中，發現坎格列凈還存在另外一種晶型，不同于現有公開的晶型。令人驚奇的是，這種晶型與專利CN101573368B中公開的半水合物晶型相比，具有更高的溶解更度，有利于提高生物利用度和藥物療效。并且，本發明的晶型具有良好的穩定性，有利于藥品的長期貯存放置。制備方法操作簡單，有利于工業化生產中的成本控制，具有極高的經濟價值。?

發明內容

本發明的一個目的是提供一種1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型，本發明中命名為晶型B。?

一方面，本發明提供的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為6.3°±0.2°、9.4°±0.2°、12.6°±0.2°、19.9°±0.2°、11.7°±0.2°、16.9°±0.2°處具有特征峰。?

更進一步的，本發明提供的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為18.2°±0.2°、22.3°±0.2°、24.4°±0.2°、28.9°±0.2°處具有特征峰。?

更進一步的，本發明提供的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖基本與圖1一?致。?

另一方面，本發明提供的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B，其特征在于，在加熱至86.2℃附近出現吸熱峰，其差示掃描量熱分析圖基本與圖2一致。?

另一方面，本發明提供的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B，其特征在于，加熱至100℃具有約2.95％的失重。其熱重分析圖基本上與圖3一致。?

本發明的另一個目的是提供1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B的制備方法，其特征在于，其制備方法包括如下步驟：將1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的粉末溶解在水和有機溶劑的混合溶劑體系中，過濾得澄清溶液，通過緩慢揮發、降溫的結晶方法得到。?

更進一步的，所述的混合溶劑，水與有機溶劑的體積比介于1：10至10：1之間，更優選體積比1：1。?

更進一步的，所述的有機溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、四氫呋喃，優選為乙醇、四氫呋喃。?